题图 | 曹雪涛院士
撰文 | 王聪
肿瘤细胞进化出多种策略,通过逃逸免疫识别和抑制抗肿瘤反应促进肿瘤进展。肿瘤的许多内在变化导致免疫逃逸,并导致对免疫治疗的耐药。这些变化包括肿瘤免疫原性降低、抗原呈递分子丢失、干扰素信号传导缺陷以及免疫逃逸致癌信号通路的实现。同时,外部因素,在逃逸宿主免疫系统的监视、促进肿瘤进展方面也发挥着重要作用。
激活具有免疫抑制作用的肿瘤微环境 (TME) 可以提高肿瘤的免疫原性,改善T细胞浸润或反应,提高肿瘤的免疫治疗效果。因此,破译支持肿瘤免疫逃逸和重编程免疫抑制TME的隐藏机制,有可能极大地促进我们对肿瘤-宿主相互作用的理解,并提高免疫治疗的效果。
近日,曹雪涛院士团队 (博士后王欣为第一作者) 在Journal of Hematology & Oncology期刊发表了题为: NPM1 inhibits tumoral antigen presentation to promote immune evasion and tumor progression 的研究论文。
研究表明, 肿瘤固有的NPM1通过抑制IRF1介导的抗原呈递,损害肿瘤免疫原性并重编程免疫抑制性的肿瘤微环境,从而促进肿瘤免疫逃避。提示了NPM1是改善肿瘤免疫治疗的潜在靶点 。
核磷蛋白 (NPM1) 是最丰富的核仁蛋白之一,NPM1基因的突变与多种血液系统恶性肿瘤相关,包括急性髓系白血病 (AML) 。有研究表明,NPM1通过促进细胞增殖和抑制细胞凋亡在多种实体瘤中发挥致癌作用。总体而言,NPM1在包括结直肠癌、胃癌、肝细胞癌和前列腺癌在内的许多实体瘤中高水平表达。然而,还有研究表明,NPM1通过与肿瘤抑制因子ARF相互作用来抑制肿瘤生长,从而维持基因组稳定性和细胞周期停滞。
迄今为止,只有一篇报道揭示了NPM1参与肿瘤免疫,并发现NPM1上调三阴性乳腺癌 (TNBC) 细胞中PD-L1的转录,从而抑制T细胞活性。因此,NPM1在肿瘤进展和免疫逃逸中的潜在作用值得进一步研究。
在这项研究中,研究团队旨在探讨NPM1在肿瘤免疫逃逸和进展中的作用及其机制。
研究发现,在各种人类肿瘤中,NPM1基因的高表达预示着低生存率。NPM1的缺失抑制了肿瘤的进展,能够提高荷瘤小鼠的生存率。Npm1缺陷肿瘤显示出CD8+ T细胞浸润和活化增加,同时免疫抑制细胞的存在减少。Npm1缺陷增加MHC-I和MHC-II分子和特异性T细胞杀伤。
从在机制上说,NPM1与转录因子IRF1相关,然后将IRF1与Nlrc5和Ciita的启动子结合,从而抑制肿瘤细胞中IRF1介导的MHC-I和MHC-II分子的表达。
总的来说,该研究揭示了肿瘤固有的NPM1通过抑制IRF1介导的抗原呈递促进肿瘤免疫逃逸,从而损害肿瘤免疫原性和重编程具有免疫抑制作用的肿瘤微环境,提示了NPM1是改善肿瘤免疫治疗的潜在靶点。
论文链接:
https://jhoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13045-024-01618-6
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