导读
免疫疗法是一种新兴的癌症治疗方法，可以激活免疫细胞并增强免疫系统的能力，控制和杀死癌细胞，并最终治愈癌症。近年来，包括癌症疫苗、免疫检查点抑制剂（ICI）、过继免疫细胞疗法、细胞因子疗法等免疫疗法的出现彻底改变了癌症治疗的格局。尽管免疫治疗已经展现了良好的临床疗效，但它们的应用仍然有限。
幽门螺杆菌（HP）感染被认为是影响免疫疗法疗效的关键因素之一。HP是一种革兰氏阴性杆菌，特异性定植于胃上皮细胞，是胃肠道疾病的常见危险因素，可诱发慢性胃炎、消化性溃疡、功能性消化不良和胃癌（GC）。HP可以通过各种毒力因子改变肿瘤微环境（TME）的细胞组成，从而影响免疫系统状态和免疫疗法的疗效。除GC外，已有研究指出HP感染可能对黑色素瘤、结直肠癌（CRC）和非小细胞肺癌（NSCLC）等癌症的免疫疗效产生不同的影响。近日，北京大学第三医院石岩岩教授团队针对HP对癌症发展和免疫治疗的影响撰写了一项综述，已在Frontiers in Immunology上发表。医脉通编辑将文章整理为上下两篇，其中上篇主要介绍HP对GC、CRC的发展和免疫治疗的影响。
HP与GC
HP定植于胃粘膜后，通过调节TME中的各种细胞，如肿瘤相关巨噬细胞、骨髓间充质干细胞和癌症相关成纤维细胞，影响肿瘤进展。此外，HP感染引发的慢性炎症还会招募骨髓来源的间充质干细胞，这些细胞由于克隆优势可能发生恶性转化。同时，它们会抑制CD4+和CD8+ T细胞的增殖，造成局部和全身的免疫抑制，从而促进GC发展。研究表明，HP感染会上调胃粘膜细胞中程序性死亡蛋白配体-1（PD-L1）的表达，从而影响GC患者免疫治疗的预后。这一发现进一步揭示了HP与GC免疫治疗之间的复杂关系。
HP对GC免疫治疗的影响
既往研究发现，感染HP的转移性GC患者在接受ICI治疗时，其生存率相对较低。同样，在另一项针对晚期GC患者的研究中，HP阴性组的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）均长于HP阳性组，表明HP感染是晚期GC患者免疫治疗效果较差的相关因素。然而，KEYNOTE-062试验、CheckMate-649试验和ATTRACTION-4试验得出了相反的结论，亚洲患者在抗PD-1/PD-L1治疗中表现出更好的临床收益，研究者认为这一现象可能与亚洲GC患者HP感染率较高有关。此外，在KEYNOTE-062试验中，帕博利珠单抗在PD-L1 CPS≥10的患者中显示出更好的临床疗效，提示PD-L1高表达患者的生存率更高。而2021年一项荟萃分析证明HP感染与PD-L1表达相关，这些结果表明HP感染可能是GC患者对免疫治疗产生良好反应的预测因子。2024年的一项大型回顾性研究发现，在 EB病毒阴性微卫星稳定GC患者中，HP阳性组的免疫相关无进展生存期（irPFS）和免疫相关总生存期（irOS）比HP阴性组更长。
针对这一矛盾现象，大量研究探索了HP对GC免疫治疗疗效的影响机制。有研究表明，HP感染会激活SHH通路，进而诱导GC中PD-L1的表达和肿瘤细胞的增殖，从而导致对免疫治疗的耐药性。同时，HP感染还会上调多种免疫细胞中（如壁细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞和树突状细胞）PD-L1的表达水平，继而导致PD-L1与T细胞上的PD-1竞争结合，抑制T细胞的抗肿瘤活性，从而降低抗PD-1/PD-L1治疗的疗效。
而另有研究显示，PD-L1表达水平增高可以作为GC中ICI治疗的有利因素。CagA是HP的重要毒力因子，通过p53-miR-34a-PD-L1信号通路促进肿瘤组织和外泌体中PD-L1的表达，阻断PD-L1的信号可以恢复被CagA抑制的CD8+ T细胞的增殖和细胞因子分泌，这种干预有望提高HP感染的GC患者在免疫治疗中的效果。
因此，关于HP感染对GC免疫治疗疗效的具体影响仍然存在争议，需要更大规模的临床研究来证实它们之间的关联。
HP与CRC
多项研究表明HP与CRC之间存在密切联系。大规模研究显示，HP感染与CRC患病风险呈现正相关。此外，另一项回顾性研究发现，根除HP后，CRC的发病率明显下降，甚至低于一般人群的水平。这些证据均提示HP感染时CRC发病的危险因素之一。在使用Apc突变小鼠作为CRC模型的实验中，HP感染显著增加了小鼠的肿瘤数量，与流行病学数据的观察结果相符。另外，HP还可通过改变肠道微生物群和肠道稳态间接影响CRC的发展。但HP是否直接导致CRC仍存在争议，需要进一步的研究来确认。
HP对CRC免疫治疗的影响
在CRC中，基于ICI的免疫疗法在安全性和有效性方面均取得了良好成果，已有多种免疫治疗药物批准用于晚期CRC治疗。在接受抗CTLA-4治疗的小鼠中，HP感染的小鼠肿瘤体积显著大于未感染HP的小鼠，这表明HP感染可能降低对ICI治疗的敏感性。临床数据显示，具有DNA错配修复缺陷型（dMMR）或高度微卫星不稳定性（MSI-H）的CRC患者对免疫治疗高度敏感。然而，HP阳性的dMMR/MSI-H CRC患者在接受抗PD-1/PD-L1治疗时，其中位irPFS和irOS明显低于HP阴性患者。总之，HP感染会显著降低CRC免疫治疗的疗效，因此建议在进行免疫治疗前检测并根除HP，以减轻其对治疗的负面影响。
总结
HP作为一种常见的胃肠道致病菌，其感染不仅与GC、CRC的发病机制紧密相连，还可能成为影响免疫治疗敏感性的关键因素。在GC中，HP感染可能降低GC患者对免疫治疗的响应，但也可能为特定患者群体带来免疫治疗的有利条件。而对于CRC，HP感染可能削弱CRC患者对免疫治疗的敏感性，这些发现进一步强调了在进行免疫治疗前检测并可能根除HP的重要性。
本文下篇将深入探讨HP对其他类型癌症免疫治疗的可能影响，以及根除HP在优化免疫治疗策略中的潜在作用。
参考文献：
Zhong X, et al. Effects and mechanisms of Helicobacter pylori on cancers development and immunotherapy. Front Immunol. 2024 Oct 7;15:1469096. doi: 10.3389/fimmu.2024.1469096
撰写：Aurora
审校：Babel
排版：Aurora
执行：Aurora
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