目前全球已经有17款双特异抗体药物上市，并且已有近1000款双抗药物在研，涉及企业超400家，可以说双抗的发展已经逐步进入高潮。（双抗药物为何爆火？）但是随着技术的进步，机制的探索，目前三特异性抗体、多特异性抗体药物已经悄然崛起。
与双抗的双靶点相比，三抗使得抗体的组合更加丰富多样，也为抗体药物的发展提供了更多的空间。
根据药智数据，目前全球尚无三抗产品上市，但已有在研三抗/多抗药物118个，涉及企业71家。从地域分布来看，中国在研管线数量最多，占比约40%。美国虽然管线数量少于中国，但在管线进展上更领先。
图1. 在研三抗/多抗地域分布，数据来源：药智数据，根据公开资料整理
在交易上，近几年三特异性抗体受到青睐，默沙东、艾伯维、吉利德、GSK等制药巨头都曾通过并购、许可交易、股权投资等方式布局三抗/多抗赛道。
值得一提的是国内Biotech在三抗交易领域表现活跃，近一个月接连达成多笔交易，包括：
11月7日，维立志博与Aditum Bio合作成立Oblenio Bio，开发一款临床前的CD19xBCMAxCD3三特异性抗体新药LBL-051，合作金额超6亿美元；
10月29日，恩沐生物也就在研的CD3/CD19/CD20T细胞Engager三特异性抗体与葛兰素史克（GSK）达成授权合作。
表1. 近几年三抗/多抗领域交易汇总
数据来源：根据公开资料整理，图片来源：博药
这些进展引起了行业对三特异性抗体这类新药的关注。
三特异性抗体
机制多样性带来更多机遇
与单克隆抗体相比，双特异性抗体 (bispecific antibodies, BsAbs)增加了一个特异性抗原结合位点，因而特异性更强、更能准确靶向肿瘤细胞并降低脱靶毒性。
而与双特异性抗体相比，三特异性抗体 (trispecific antibodies, TsAbs)还能够与肿瘤细胞或免疫细胞表面的另一个靶点相结合，或桥接免疫细胞并阻断双信号通路等作用，更有利于将药物或免疫细胞重定向至肿瘤部位，增强结合特异性，提高靶向性，降低脱靶毒性，从而提升抗肿瘤能力。
表2. 单/双/三特异性抗体的区别
资料来源：参考资料2，图片来源：博药
按照结构，三特异性抗体与双特异性抗体一样，大致分为两类：IgG样（有Fc区）（A图）和非IgG样（无Fc区）（B图）。
图2. 多特异性抗体示意图
图片来源：参考资料1
按照作用机制，三特异性抗体可分为 ：T 细胞接合器、免疫检查点抑制剂、NK 细胞接合器、靶向三个肿瘤相关抗原 (tumor associated antigen, TAA)、延长半衰期的 TCE 以及三功能融合蛋白等。
相较于双抗只能在免疫细胞桥接、免疫细胞激活、双信号通路阻断三大作用机制中选择其一，三抗具有更加灵活的靶向策略，能够实现多种作用机制并存。这种策略能提高目前免疫疗法的精准性和疗效，进一步扩大免疫疗法的适用范围，包括多种难以靶向治疗的癌症。
118款在研
眼科领域有望率先破局
灵活的靶向策略和多样的作用机制，吸引众多药企布局。据药智数据，目前全球有118个三特异性抗体/多特异性抗体药物在研，其中56个已进入临床研究阶段。
表3. 全球重点在研三特异性抗体
数据来源：药智数据，根据公开资料整理，图片来源：博药
进展最快的是，默沙东收购EyeBio获得的一款四价三特异性抗体Restoret（EYE103），目前该药已进入关键性2b/3期临床试验，适应症为糖尿病性黄斑水肿，可能会为眼科治疗带来新的突破。
图3. 全球在研三抗/多抗数量
图片来源：药智数据
从不同时间来看，全球三抗/多抗数量从2021年开始大幅增长，中国也是从这一年开始出现增长。从研发阶段分布来看，全球包括中国市场，三抗/多抗管线大多都还处于临床早期阶段，详情见表3.
图4. 三抗/多抗在研项目数量整体趋势
图片来源：药智数据
从企业来看，除了默沙东，赛诺菲、GSK、阿斯利康、辉瑞等制药巨头都有三特异性抗体药物管线。
另外，国内也有众多生物技术公司布局这一赛道，仅今年国内就至少有10款三抗1类新药首次在中国获批IND，进展较快的公司包括恩沐生物、神州细胞、天广实、百利天恒、嘉和生物、博锐生物、普米斯等。
从适应症来看，肿瘤占比最多，超过60%，其次为罕见病、免疫疾病、血液系统疾病等。这与单抗和双抗类药物类似，肿瘤都是最热门的领域，可能与抗肿瘤药物市场需求大、技术创新推动、医保覆盖有关。
图5. 全球在研三抗/多抗适应症分布
图片来源：药智数据
下面重点介绍其中几款：
1. Restoret
Restoret（EYE103）是目前全球进展最快的三特异性抗体，也是唯一一款进入3期临床阶段的三特异性抗体。
2024年5月，全球制药巨头默沙东宣布收购EyeBio，默克将以13亿美元的预付款和高达17亿美元的未来里程碑付款，总价值达30亿美元。
EyeBio核心产品Restoret（EYE103）是一款四价三特异性抗体，该药可以同时与受体LRP5和FZD4结合，模仿天然配体Norrin的功能，激活Wnt信号通路；而Wnt信号通路在恢复、维持血视网膜屏障（blood retina barrier，BRB）方面具有关键性作用。
在初治DME和NVAMD患者中进行的开放标签1b/2a期AMARONE研究显示，26例DME患者接受Restoret治疗12周后，BCVA评分增加了11.2个字母，且视网膜厚度减少了80%（-143μm），相较于目前的一线治疗方法VEGF抗体类药物具有一定优势。
目前，该药已启动关键性2b/3期研究（BRUNELLO/EYE-RES-102），评估EYE103对比雷珠单抗治疗未接受过治疗的糖尿病黄斑水肿（DME）患者的疗效和安全性。
除了收购EyeBio，默沙东今年还完成了收购Harpoon Therapeutics，这也是一家擅长双抗、三抗及多特异性抗体的公司，默沙东一举获得TriTAC，ProTriTAC和TriTAC-XR 三特异抗体平台，及多个临床阶段的抗肿瘤三特异性抗体。
2. SAR443579/SAR445514
在布局三特异性抗体的制药巨头中，赛诺菲也是领导者之一。
早在2016年，赛诺菲就与专注于开发下一代多特异性NK 细胞接合器的Innate Pharma签署合作协议，用于生成和评估最多NK细胞接合器。目前这两款三功能NK 细胞接合器SAR443579、SAR445514都已经进入临床。
SAR443579是靶向CD123的三功能NKp46×CD16 NK细胞衔接蛋白，用于治疗急性髓系白血病（AML）。临床前研究表明，AML的原始细胞（blasts）上CD64的表达使其对抗CD123抗体产生耐药性，而SAR443579通过与CD16a和NKp46的结合将NK细胞重定向到癌症靶点，可以规避这种耐药性。
SAR445514是靶向BCMA、NKp46、CD16三功能NK细胞接合器。SAR445514能够通过激活受体NKp46和CD16吸引NK细胞杀死肿瘤细胞。拟开发适应症为复发/难治性MM。
值得一提的是，2022年12月，赛诺菲与Innate Pharma扩大合作，引进B7H3靶向NK细胞募集疗法，并有权选择额外的两个靶点开发ANKET疗法，交易金额达13.75亿欧元，两家公司有望合作开发更多多特异性抗体药物。
除了上述进展较快的三特异性抗体，辉瑞、艾伯维、阿斯利康、GSK、嘉和生物、神州细胞、天广实等公司也已有三特异性抗体管线已进入临床2期，详情见表3。
结语
如果抗体工程支持在单个功能分子中组装三个不同的结合域，那么在此基础上增添第四个结合域也不会很困难。实际上，四特异性抗体（TtsAb）已有企业布局，且部分管线已进入临床阶段，例如百利天恒已有3款特异性抗体进入临床1b期，分别是GNC-038 (CD3/4-1BB/PD-L1/CD19)、GNC-035 (CD3/4-1BB/PD-L1/ROR1)、GNC-039 (CD3/4-1BB/PD-L1/EGFRⅧ)，适应症均为肿瘤。但大多数四抗／多抗管线都还处于临床前探索阶段。
图片来源：百利天恒2024年半年报
当然，不管是三特异性抗体还是四特异性抗体都还处于起步阶段，虽有百利天恒等先行企业，但还需要更多临床验证。而且三抗/多抗也还面临很多挑战，例如高度刺激免疫系统可能会引发CRS；三特异性抗体/多特异性抗体虽然在NHP中展现了可接受的安全性，但在临床应用中仍需要探索降低毒性的方法；另外多特异性抗体的结构具有一定复杂性，生产工艺难度会随着与抗体相关的特异性靶标数量增加而增加，纯化环节相较于单抗和双抗更复杂，生产制造方面的挑战。
面临挑战的同时，多特异性抗体/多特异性抗体也展现出巨大的潜力，关键在于选择有效、靶向性强的抗体靶点，并优化靶点组合、抗体形式和序列修饰。同时，与其他疗法联用以提高治疗效果也是未来方向。未来，三特异性抗体有望为更多肿瘤患者带来帮助。
参考资料：
1. https://www.thno.org/v13p1028.htm
2. DOI: 10.13376/j.cbls/2024047
来源：博药/森林
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