在过去的二十年中，新技术帮助科学家们生成了大量的生物数据。基因组学、转录组学、蛋白质组学和细胞计量等领域的大规模实验，能够从细胞或多细胞系统中产生海量数据。
然而，理解这些信息并非易事，尤其是在分析复杂系统时，比如免疫系统在遇到外来病原体时所发生的一系列交互反应。为了从这些数据集中提取有用信息，MIT 的生物工程师们开发了一种新的计算方法。通过这种新技术，他们展示了能够解析决定免疫系统如何响应结核疫苗接种和后续感染的一系列交互过程。
“这种策略对疫苗开发人员和研究各种复杂生物系统的科学家来说可能会很有帮助，”生物工程、生物学和化学工程系的 Douglas Lauffenburger 教授表示，他是这项研究的资深作者。
Lauffenburger 解释说，“我们找到了一个计算建模框架，使我们可以预测在高度复杂系统中的干扰效应，包括多种尺度和不同类型的组件。”
这项研究的新论文近期发表在Cell Systems期刊上，由 MIT 前博士后、现任多伦多大学助理教授的 Shu Wang，以及匹兹堡大学医学院教授 JoAnne Flynn 实验室的研究经理 Amy Myers 领衔。
模拟复杂系统
在研究免疫系统等复杂生物系统时，科学家可以提取多种数据类型。通过对细胞基因组的测序，科学家可以了解某个细胞携带的基因变体；分析信使 RNA 的转录数据可以揭示某个细胞中哪些基因在表达；通过蛋白质组学，研究人员能够测量细胞或生物系统中的蛋白质；而细胞计量法则能让他们量化不同种类的细胞数量。
通过机器学习等计算方法，科学家可以利用这些数据训练模型，从给定的输入中预测出特定的输出，比如疫苗是否会引发强大的免疫反应。然而，这类建模方式无法揭示从输入到输出之间的具体过程。
Lauffenburger 表示：“这种 AI 方法对临床医学非常有用，但对于理解生物学就不那么实用了，因为我们通常更感兴趣的是输入和输出之间发生的一切机制。”
为了创建能够识别复杂生物系统内部运作的模型，研究人员采用了一种称为“概率图网络”的模型。这类模型将每一个测量变量表示为一个节点，生成节点之间的相互关联图。概率图网络通常用于语音识别和计算机视觉等应用，但在生物学中尚未得到广泛应用。
Lauffenburger 的实验室此前曾用这种模型来分析细胞内的信号通路，但那时只需分析单一类型的数据。而为了同时分析多个数据集，研究人员应用了一种数学技术来过滤掉不直接影响彼此的变量之间的相关性。这种技术被称为“图形 lasso”，通常用于机器学习模型中以排除那些可能由噪声引起的结果。
Lauffenburger 解释道：“在基于相关性的网络模型中，可能会出现一切都被一切影响的情况，因此我们需要精简到最核心的交互。通过概率图网络框架，我们可以真正聚焦在最有可能的直接作用上，而去除那些可能是间接作用的部分。”
疫苗接种机制
为了验证他们的建模方法，研究人员使用了关于结核疫苗的研究数据。这种疫苗，称为 BCG 疫苗，是一种减毒形式的牛型分枝杆菌，在许多结核病高发国家使用，但效果并不总是理想，且其保护作用可能随时间减弱。
为了开发更有效的结核病防护，研究人员测试了通过静脉注射或吸入的方式接种 BCG 疫苗是否比皮下注射能引发更好的免疫反应。这些动物实验发现，通过静脉注射接种的效果确实更好。在 MIT 的研究中，Lauffenburger 和他的同事们试图探究这种效果背后的机制。
研究中，研究人员分析了约 30 只动物的约 200 个变量的数据，包括细胞因子、抗体和不同类型免疫细胞的水平。这些数据在疫苗接种前、接种后和感染结核病后采集。通过使用新的建模方法，MIT 团队确定了生成强大免疫反应所需的关键步骤。研究表明，疫苗能刺激一部分T细胞，这些 T 细胞产生一种细胞因子，进而激活B细胞，使其生成针对该细菌的抗体。
Lauffenburger 表示：“就像一张路线图或地铁图，你可以找到真正重要的路径。即使免疫系统中还有很多其他变化，但它们并不属于关键路径，影响也不大。”
研究人员随后利用模型预测了特定干扰对系统的影响，比如抑制部分免疫细胞的影响。模型预测，如果几乎消除 B 细胞，对疫苗反应几乎没有影响，实验结果也证实了这一预测。
这种建模方法可以帮助疫苗开发人员预测疫苗可能产生的效果，并在人体试验前进行改进。Lauffenburger 的实验室现在正使用该模型研究一种在肯尼亚、加纳和马拉维儿童中接种的疟疾疫苗的机制。
耶鲁大学生物医学工程教授 Kathryn Miller-Jensen（未参与此研究）表示：“这种计算方法的优势在于它过滤掉了对结果只有间接影响的生物靶标，并识别出那些直接调节反应的靶标。这为未来基于数据驱动的疫苗设计和试验提供了重要依据。”
Lauffenburger 的实验室还在用这种建模方法研究肿瘤微环境，其中包含许多种类的免疫细胞和癌细胞，以期预测肿瘤对不同治疗的反应。
本研究由美国国家过敏和传染病研究所资助。
https://news.mit.edu/2024/new-approach-modeling-complex-biological-systems-1105