作者|林云辉
单位|广东省深圳市龙岗区第三人民医院
前言
肝素诱导的血小板减少症(heparin Induced thrombocy topenia, HIT)是在应用肝素类药物过程中出现的、由抗体介导的肝素副作用，临床上以血小板计数降低为主要表现，可引发静、动脉血栓形成，严重者甚至导致死亡。
HIT分为I型和Ⅱ型,两种类型在形成机制、发生时间、临床处理和结局等方面均显著不同。
HITI型为良性过程,发生率为10%~20%,通常发生在使用肝素后的1~2d,血小板计数可轻度降低,一般不低于100x10°/L,不会导致血栓或出血事件,在不停用肝素类药物的情况下可自行恢复,不需要停药和特殊处理,但应注意与其他类型血小板减少症相鉴别。
HITⅡ型为免疫相关性,其主要特征是血小板计数显著降低、伴/不伴有严重血栓栓塞风险,其中血栓形成及栓塞并发症是导致HIT患者死亡和病残的主要原因，尽管现有治疗已经明显改善了临床结局,但因HIT导致患者截肢及死亡的比例仍高达20%~30%[1]。
绝大部分心脏手术需应用肝素，而反映HIT主要特征是血小板显著降低，实验室的血小板计数结合临床综合运用可以较好地判断HIT存在，再通过HIT抗体的检测，可以尽早地提示临床HIT的存在，从而避免和减少应用肝素再引发血栓的风险。因此，HIT的早期发现并采取措施在提高诊疗安全中便显得尤其重要。
案例经过
一、基本信息：患者，男，57岁，工人。
二、现病史：
患者于下午15时30分搬运物品时突感背部撕裂样疼痛，伴头痛、胸闷不适感，无晕厥、心悸、恶心呕吐、气促、腹痛腹胀等不适，患者遂至A院急诊科就诊。
考虑主动脉A型夹层可能，予口服硝酸甘油片治疗，卧床休息后胸痛症状同前，余胸闷、头痛不适感稍缓解。现为求进一步诊治至我院急诊就诊，经医师紧急会诊后考虑患者主动脉壁间血肿形成，存在病情进展为A型夹层风险，存在急诊手术指征，经与患者及家属沟通后，急诊以“主动脉壁间血栓形成”收入院。
自发病以来，食欲差，睡眠差，大小便正常，精神欠佳，体重无减轻。
三、个人史、既往史：
患者，生于本地，吸烟饮酒30余年，吸烟1包/天，酒2-3两/日，已婚，育有1女。平素体健，无传染病、代谢病史。
既往高血压病史1年，自诉最高血压150/90mmHg，未规律口服药物治疗。
四、辅助检查：
床边心电图：窦性心律，心率112次/分；正常心电图。胸部增强CT/CTA：考虑主动脉夹层（Atanford A型）；
床边血气分析：PH值：7.335, K: 3.7mmol/L, Cl: 108mmol/L, Pa02: 106mmHg, PaCO2: 47.1mmHg, Lac:1.84mmоl/L, HCO3-: 23.2mmol/L, BE: -1. 6mmol/L；
实验室检查：WBC:11.6 *109/L,HGB 137g/L, PLT 159 *109/L；APTT：23.4秒，TT：18.8秒，Fib：1.68g/L。D-Dime：4.48mg/L。（见图1、图2）
五、临床诊断：
1、考虑主动脉夹层（Stanford A型）
2、腹主动脉下段、左髂内动脉局部钙化。
六、治疗措施：
手术治疗：于2024年6月21日进行开胸体外循环下升主动脉、全主动脉弓人工血管置换+象鼻支架植入手术。
术后于6月21日、23日和7月11日使用皮下注射Qd依诺肝素注射液4000 AxaIU。
七、术后检查：
患者术后注射了依诺肝素，按例进行了血小板监测，术后第一次检测结果血小板数值为77*109/L，第二次检测血小板继续下降至50*109/L，如下图（见图3、图4）。
而在当天第三次血小板监测时，血小板又升至115*109/L（见图5）。
术后当天三次的血小板监测，虽然前两次的血小板降低幅度较大，最多比术前降低>50%，降低了三分之二。第三次监测时血小板的反弹，是否因依诺肝素代谢后的反弹？依诺肝素的代谢时间约为4小时（源自厂家说明书），不得而知。但当前血小板数值的变化似乎是可以接受的，因而并没有引起临床和实验室的怀疑。后续临床又给患者先后两次用了依诺肝素。血小板总体的监测情况见下图（图6）。
八、疑惑
术前患者血小板计数正常，PLT 159 *109/L，术后患者血小板持续波动性降低，最多降至术前血小板总数约1/3。而在后续两次使用依诺肝素后，即26日的检测中，血小板数值最低，只有24 *109/L（图7）。
血小板变化如此之大，术后直到7月12日，血小板仍未恢复到正常水平，是何因？是有其他原因导致的血小板消耗过多？是术中术后药物导致血小板减少的药源性因素？笔者在12日首次审核该患者血常规结果，查看对比历史结果后，不禁提出了疑问，血小板哪去了？有必要展开一场血小板去向的追踪。
案例分析
外科手术后多种原因可引起血小板减少，造成出血危及病人生命，心脏手术、血管修复、髋关节置换、术后感染、抗凝治疗及某些药物的使用是常见的原因[2]。
药源性影响也是导致血小板减少的主要原因之一，导致血小板减少的药物有抗生素类、肝素类，血小板抑制剂、镇静和抗惊厥类药物等等，查患者术后用药，较可能影响血小板减低的是依诺肝素，术后患者于21、23、24、27日、7月4日、11日均有使用肝素的记录。
肝素？肝素诱导的血小板减少症——HIT？
肝素诱导的血小板减少症（HIT）的病理生理机制：
血小板释放的血小板第4因子(platelet factor4,PF4)是天然的肝素灭活剂,PF4与肝素分子1:1结合形成PF4-肝素复合物(PF4-H)后发生构象改变,可刺激免疫细胞产生应答,释放抗PF4-H抗体(即HIT抗体)。HIT抗体主要类型是IgG,循环血液中存留的时间为50˜90d,一般不超过100 d。
IgG型HIT抗体与PF4-H结合形成大分子复合物IgG-PF4-H,当其血浆浓度显著增高时,能大量结合在血小板表面特异性IgG抗体的受体(Fcr RⅡa)上，引起血小板持续活化形成微血栓,并释放血小板微粒。血小板栓子可通过HIT抗体与血管内皮细胞表面的硫酸乙酰肝素-PF4复合物结合,固定于血管壁形成附壁栓子,并激活内皮细胞。
另一方面,IgG-PF4-H还可通过Fcr RI受体结合并刺激单核细胞释放组织因子,激活凝血途径,使凝血酶大量生成，最终形成纤维蛋白血栓。除血浆中的HIT抗体外,患者自身合并高凝状态、血管损伤或血流动力学异常、Fcr R基因多态性等,也是导致血栓形成的重要因素。
HIT患者血小板计数降低的原因包括抗体结合的血小板被网状内皮系统吞噬,以及在血栓形成过程中被消耗,但凝血酶产生和纤维蛋白血栓形成也是HIT的主要病理生理变化[1]。
临床沟通：
术后患者血小板持续波动性降低情况，经分析初步联想到术后使用肝素诱导的血小板减少症，首先对患者情况进行4Ts评分（见图8）。
结合患者的实际情况，最终评分为6分（高度可能）。
HIT抗体检测：
经过初步的分析，患者的情况高度怀疑为HIT，于是，在7月12日审核患者血常规结果时，与临床进行了沟通，将患者情况汇总后如实向临床进行反馈，怀疑是肝素诱导的血小减少，并建议临床送检HIT抗体。
经临床与患者沟通同意后，实验室将当天给患者采集的血标本送检HIT抗体检测，检测结果呈阳性（见图9）。
根据厂家说明书，大于1.0 U/mL则可初步判断为HIT抗体阳性（见图10）。
将检测结果反馈临床：
7月12日患者血浆检测HIT抗体阳性，结果为：9.6 U/mL；结合临床实际患者的4Ts评分为6分，初步佐证为HIT患者。将最终检查结果反馈给临床，并建议该患者后续治疗中停止肝素暴露（包括封管），采用其他药物代替如利伐沙班进行抗凝治疗。
后续追踪与治疗：
经临床评估，患者以7月13日出院，出院后定期监测血小板。
患者于7月20、29日先后两次复检血常规，血小板已恢复正常（见图11、图12）。
知识拓展
不同类型患者和肝素暴露情况下HIT发生率。（见图13）
HIT是最常见的药物诱导的免疫介导血细胞疾病之一。使用肝素治疗的病人(仅在美国每年就超过1200万)中，有0.2–2%会发展为HIT[3]。
HIT的临床表现[4]。(见图14）
HIT分型（见图15）：
HIT的诊断：
HIT诊断尚无明确标准。目前HIT的诊断主流思路是，在4T′s评分和血小板数量动态监测的基础上，联合肝素/PF4抗体（HIT抗体）检测和(或)功能试验进行诊断和排除[5]。
即首先通过4T′s评分（包含4方面因素：血小板计数、时机、血栓形成、其他可能原因，总分8分）评估HIT发生风险，当4T′s评分>3分，可进行HIT抗体筛查试验；若筛查阳性再进行功能试验以确诊HIT[1]。由于功能试验不易获得，结合4T′s评分与明确阳性的HIT抗体结果（例如ELISA试验>2.0 OD值）也可诊断HIT[6]。
1. 评估HIT的可能性(例如：4Ts评分法).低疑似患者(< 3) 不需要进一步的检测，可以继续使用肝素；
2. 中高疑似患者（4-8分）进行HIT抗体检测，HIT抗体检测阴性: 非疑似HIT，可以继续使用肝素。
HIT抗体检测阳性：
1.弱阳性: 非疑似HIT，需要进一步做确定实验（SRA 、HPIA）。
2.强阳性: 疑似HIT，需要进一步做确定实验（SRA，HPIA）。
临床诊断HIT较为困难的，HIT有两个指导性症状：血小板减少和血栓形成。但是这两个症状都不是HIT特有的，这就对临床诊断构成了挑战。尤其是在那些已经出现血小板减少的而且发病率很高的危重病人中，仅根据血小板计数来作为临床诊断HIT的依据是不够的。
HIT的发生率较低，为0.5¨5.0%%，国内心脏手术患者围术期HIT抗体阳性率36.5%[7]。此外，第二个主要症状新的血栓形成，可对HIT的诊断带来困难。也就是所谓的“HIT悖论”，患者应用肝素抗凝治疗却罹患血栓。
这就给临床医师带来了很大的挑战，即在患者应用肝素治疗过程中，究竟一个新的血栓形成是由于“肝素失败”（如剂量不够），还是由于HIT诱导的血栓形成？
总结与思考
1.HIT致病机制：PF4与肝素或其他聚阴离子结合可诱导PF4蛋白的构象改变，刺激免疫细胞产生应答，释放抗PF4-H抗体（HIT抗体）。
2.确诊HIT必须要临床和实验室证据相结合。
3.如4Ts评分为中度或高度可能时，在等待验室检查结果期间就应该开始治疗，以降低可能危及生命的血栓形成风险。
本案例的不足之处是，怀疑并追踪患者血小板减少的具体原因较迟，过程中一些证据链不甚完善；HIT抗体检测较晚，发现为HIT并采取措施后的循证也不足。虽然心脏患者围术期HIT发生率较低，但易产生严重并发症，致死致残率高，且易被漏诊，需要在日常诊疗中特别警惕。
分享此案例的目的在于，在实验室日常工作中，应细心并拓宽临床思维，对连续有历史对比的血小板减低的病例中，若有高度怀疑HIT的情况，应及时向临床提示并作出相应处理，以便临床及时调整用药，减轻患者负担和减少医疗风险的发生。
参考文献
[1]肝素诱导的血小板减少症中国专家共识(2017）中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会《中华医学杂志》编辑委员会；
[2]2013 Clinical Practice Guideline on the Evaluation and Management of Adults with Suspected Heparin-Induced Thrombocytopenia (HIT)；
[3]Presented by the American Society of Hematology, adapted in part from: Treatment and prevention of heparin-induced thrombocytopenia:American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines(9thEdition)
[4]Treatment and Prevention of Heparin-Induced Thrombocytopenia :Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines；
[5]Cuker A, Gimotty PA, Crowther MA, Warkentin TE. Predictive value of the 4Ts scoring system for heparin-induced thrombocytopenia: a systematic review and meta-analysis. Blood2012; 120: 4160-4167.
[6]Cuker A, Arepally GM, Chong BH, Cines DB, Greinacher A, Gruel Y, Linkins LA, Rodner SB, Selleng S, Warkentin TE, Wex A, Mustafa RA, Morgan RL, Santesso N. American Society of Hematology 2018 guidelines for management of venous thromboembolism: heparin-induced thrombocytopenia. Blood Adv. 2018;2(22):3360-3392.
[7]心脏手术患者围术期肝素诱导的血小板减少症 周福硕'，黄凌瑾'，王锷，林国强'，罗万俊(中南大学湘雅医院1.心胸外科;2.麻醉科，长沙410008)
end.
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编辑：李玲 审校：陈雪礼