撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
尽管目前的癌症免疫疗法具有显著的临床疗效，但大多数患者对免疫检查点阻断（ICB）没有应答或产生治疗耐药。了解肿瘤微环境（TME）中免疫耐药的机制对于寻找新的治疗靶点和开发更有效的免疫疗法至关重要。
肿瘤通过代谢适应机制逃逸抗肿瘤免疫，抵抗免疫治疗介导的免疫应激。肿瘤微环境（TME）中存在丰富的免疫抑制性肿瘤代谢物。然而，关于肿瘤细胞如何利用这些代谢物，以及相应的转运蛋白，例如溶质载体家族（SLC），是否在生物学和免疫学上与TME中的特定代谢物摄取和作用有关，目前仍有很大的知识缺口。
2024年11月7日，密歇根大学邹伟平教授团队在Cancer Cell期刊发表了题为：Itaconate transporter SLC13A3 impairs tumor immunity via endowing ferroptosis resistance 的研究论文。
该研究发现，肿瘤中SLC13A3表达水平与免疫检查点阻断（ICB）疗效和患者生存相关。SLC13A3是肿瘤中衣康酸的转运蛋白，肿瘤相关巨噬细胞（TAM）来源的衣康酸赋予了肿瘤抵抗铁死亡和进展能力，而SLC13A3抑制剂增强肿瘤铁死亡并促进了ICB耐药性肿瘤的治疗效果。
有400多种溶质载体家族（SLC）转运多种代谢底物。最近的研究开始阐明葡萄糖转运体（例如SLC2A1和SLC2A4）和氨基酸转运体（例如SLC7A11和SLC43A2）在T细胞介导的肿瘤免疫中的重要性。
然而，包括SLC13在内的大多数SLC家族成员在肿瘤免疫应答和免疫治疗方面的研究还很不足。在SLC13家族的5个成员中，SLC13A1和SLC13A4可能是无机硫酸盐的转运蛋白，而SLC13A2、SLC13A3和SLC13A5被认为是二羧酸盐和三羧酸盐的转运蛋白。但SLC13成员的表达模式、免疫学意义以及在TME中转运癌症代谢物（例如衣康酸）的潜在作用尚不明确。
衣康酸（Itaconate）是三羧酸循环（TCA）中产生的代谢产物，由IRG1基因编码的代谢酶乌头酸脱羧酶1 （ACOD1）催化。在炎症反应过程中，IRG1表达上调，导致ACOD1表达增加，促进顺乌头酸向衣康酸的转化。内源性衣康酸在炎症反应中发挥免疫调节作用，尤其是在细菌感染中。
然而，在肿瘤微环境（TME）中，肿瘤细胞是否以及如何摄取细胞外的衣康酸，以及衣康酸是否对免疫检查点阻断（ICB）引发的肿瘤细胞死亡有直接作用，目前尚不清楚。
铁死亡（Ferroptosis）是一种由铁、活性氧和细胞膜脂质过氧化驱动的受控细胞死亡形式。免疫检查点阻断（ICB）激活的T细胞源性干扰素γ（IFNγ）结合特定脂肪酸作为内源性铁死亡诱导剂，诱导肿瘤细胞铁死亡，有助于ICB的疗效。诱导肿瘤细胞铁死亡是细胞毒性CD8+ T细胞的一种作用方式，也是ICB的潜在机制。鉴于大多数患者对ICB疗法无应答，研究团队推测，肿瘤微环境（TME）中可能存在能够抑制肿瘤细胞铁死亡的内源性机制或因子，从而通过铁死亡抵抗实现肿瘤免疫逃逸。
在这项最新研究中，研究团队分析了肿瘤微环境（TME）中肿瘤相关巨噬细胞（TAM）与肿瘤细胞之间的相互作用，发现SLC13A3在肿瘤细胞中是衣康酸的转运体，并且在肿瘤对铁死亡和免疫检查点阻断（ICB）的抵抗中发挥了此前未被认识到的作用。
具体来说，该研究发现，SLC13A3是肿瘤细胞中的衣康酸转运蛋白，并赋予肿瘤铁死亡抵抗，降低肿瘤免疫和免疫检查点阻断（ICB）的疗效。从机制上来说，肿瘤细胞通过SLC13A3从肿瘤相关巨噬细胞（TAM）摄取衣康酸，从而激活NRF2-SLC7A11通路，逃逸免疫介导的铁死亡。
研究团队通过结构建模和分子对接分析确定了SLC13A3的功能性抑制剂——SLC13A3i。该研究进一步证实，巨噬细胞中ACOD1酶（衣康酸合成的必需酶）缺失、肿瘤中SLC13A3的敲除或SLC13A3i治疗，均可使肿瘤对铁死亡增敏，抑制肿瘤进展，并增强免疫检查点阻断（ICB）的疗效。
总的来说，该研究确定了肿瘤和肿瘤相关巨噬细胞（TAM）之间通过SLC13A3-衣康酸-NRF2-SLC7A11信号轴的相互作用，这是一种以前未知的、存在于肿瘤微环境（TME）中的免疫铁死亡抵抗机制。该研究还提示了SLC13A3有望作为治疗SLC13A3阳性癌症的有前途的免疫治疗靶点。
论文链接：
https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(24)00398-2