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2024心衰领域热度依旧，其中合并肥胖患者的心血管疾病管理再次成为讨论热点，面对射血分数保留的心衰（HFpEF）合并肥胖患者的治疗，GLP-1RA表现如何？
心衰是各种原因导致心脏结构和（或）功能改变，导致心脏收缩和（或）舒张功能障碍，从而引起的一组复杂临床综合征。基于2017年我国6省5000万城镇职工医疗保险数据分析，我国心衰标准化患病率为1.1%，25岁以上心衰患者达1210万[1]。心衰根据左室射血分数（LVEF），可分为射血分数降低的心衰（HFrEF）、射血分数轻度降低的心衰（HFmrEF）和射血分数保留的心衰（HFpEF）。
HFpEF曾被错误认知为HFrEF的早期表现，但随着研究的不断深入，人们逐渐认识到HFpEF的发病机制及风险因素与HFrEF不同。HFpEF主要风险因素包括年龄、高血压（HTN）、肥胖、房颤（AF）、慢性肾脏病（CKD）[2]，且HFpEF患者住院率和死亡率与HFrEF相当[3]。随着疾病认知和诊断能力的提升，HFpEF已成为心衰的主要表型，我国心衰住院患者调查显示HFpEF患者占比43%，而HFrEF占比仅为35.2%[3]。临床上，超过80%HFpEF患者合并有超重或肥胖[4]，肥胖被认为是HFpEF的主要病因之一，美国国家心肺血液研究所HFpEF工作组最近的一份白皮书指出，“未来的HFpEF研究应特别关注肥胖HFpEF表型的诊断、病理生理学、治疗和预防，并应优先考虑将病态肥胖HFpEF患者纳入临床试验”[5]。本文特邀四川省医学科学院·四川省人民医院孔洪教授对GLP-1RA在HFpEF合并超重/肥胖患者中获益证据进行回顾和梳理，解读最新的临床研究数据，以期助力减轻HFpEF的疾病负担，改善患者临床结局。
从STEP系列研究出发，GLP-1RA助力HFpEF伴肥胖治疗
肥胖和超重不仅是心衰患者的合并症，并且在HFpEF的发生和进展中起关键作用。目前HFpEF有效治疗方案有限，亟需针对不同表型HFpEF的治疗。司美格鲁肽是一种长效的胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）。既往STEP系列研究业已证实了司美格鲁肽在合并/不合并2型糖尿病（T2DM）的超重/肥胖患者中显著的减重效果，同时改善心血管代谢异常[6-8]。那么在HFpEF合并肥胖患者中，使用司美格鲁肽治疗是否可以缓解心衰症状和体力活动受限，提升患者的运动能力并减轻体重？STEP HFpEF[9]和STEP HFpEF DM[10]研究证实了这一假设。
STEP-HFpEF研究是一项双盲、随机、安慰剂对照的研究，旨在研究司美格鲁肽（2.4mg，每周一次，皮下注射）能否改善不合并T2DM的HFpEF伴肥胖患者的症状、身体活动限制和运动功能。研究结果提示，与安慰剂相比，司美格鲁肽可显著改善心衰症状和体力活动受限，并大幅度减轻体重。随后的STEP-HFpEF DM研究发现，在合并T2DM的HFpEF伴肥胖患者中，与安慰剂相比，司美格鲁肽同样能显著改善患者心衰症状和体力活动受限。
STEP-HFpEF和STEP-HFpEF DM的汇总分析[11]纳入1145例体质指数（BMI）为30kg/m2或更高的HFpEF患者。研究结果提示，与安慰剂相比，司美格鲁肽2.4mg治疗组患者的堪萨斯城心肌病问卷临床总评分（KCCQ-CSS）提高7.5分（15.0分 vs.7.5分，P<0.0001，与基线相比，图1），体重减轻8.4%（-11.4% vs. -3.0%，P＜0.0001）6分钟步行试验距离增加17.1米（16.7m vs. -0.3m，p<0.0001，与基线相比），提示患者心衰症状、身体功能受限和运动功能明显改善。
图1：对STEP-HFpEF研究和STEP-HFpEF DM研究的汇总分析[11]
（KCCQ-CSS：堪萨斯城心肌病问卷临床总评分；95%CI：95%置信区间）
STEP-HFpEF研究和STEP-HFpEF DM研究不仅让学界重新认识了超重/肥胖与HFpEF之间的关系，也为治疗合并超重/肥胖的HFpEF患者提供了有效的干预靶点，有望为HFpEF患者提供新的治疗选择，进一步提升患者的生活质量和临床转归。
2024 HFpEF合并肥胖药物治疗新进展：STEP HFpEF最新亚组分析进一步夯实获益
2024欧洲心血管学会（ESC）年会期间，更多STEP HFpEF后续亚组分析结果披露，进一步夯实司美格鲁肽在HFpEF合并肥胖患者中治疗的证据。
司美格鲁肽2.4mg显著改善伴/不伴AF的HFpEF患者心衰相关症状，对合并AF者改善更显著
AF在HFpEF中的合并率高，且与窦性心律相比，合并AF的HFpEF预后可能更差[12]。在STEP-HFpEF研究中，约45%患者合并AF病史。这些患者往往年纪更大，NT-proBNP水平更高，心功能分级III级。Pooled分析研究结果提示，司美格鲁肽2.4mg治疗显著改善了伴或不伴AF的HFpEF合并肥胖患者心衰相关症状、身体限制和运动功能，以及患者的体重、C反应蛋白（CRP）和NT-proBNP水平。与基线时无AF的患者相比，司美格鲁肽对合并AF心衰患者的心衰相关症状和身体限制的改善程度更为明显（图2）[13]。
图2：司美格鲁肽2.4mg显著改善伴/不伴AF的HFpEF患者心衰相关症状[13]
（KCCQ-CSS：堪萨斯城心肌病问卷临床总评分；95%CI：95%置信区间）
不论基线CRP水平如何，司美格鲁肽2.4mg可显著改善HFpEF患者炎症水平及心衰相关症状
研究认为内脏脂肪的堆积导致的炎症反应是发生HFpEF的始动因素[14] ，炎症被认为是肥胖相关HFpEF发生发展的重要机制。2024年最新发布的STEP HFpEF系列研究CRP亚组研究结果显示，炎症在肥胖相关的HFpEF中非常普遍，71%的患者伴有炎症水平升高（CRP≥2mg/L）。在不同基线CRP水平的患者中，司美格鲁肽2.4mg能持续改善心衰相关症状、身体限制和运动功能，并减轻体重。无论试验期间的基线CRP或体重减轻程度如何，司美格鲁肽2.4mg均能减轻炎症，52周CRP较基线变化比率0.64（95%CI：0.58~0.72, P交互=0.3158，图3）[15]。从CRP改善的角度分析，一方面可能与司美格鲁肽2.4mg对体重改善， 进一步改善与内脏脂肪异位沉积相关的炎症状态有关。另一方面，根据既往SUSTAIN-3[16]和PIONEER-2[17]研究中的发现，分别证实了司美格鲁肽1.0mg和口服司美格鲁肽片14mg较对照组（前者为艾塞那肽缓释剂，后者为恩格列净）对T2DM患者有更显著的CPR改善，说明司美格鲁肽分子对T2DM患者所产生的炎症状态也有积极改善作用。从SUSTAIN、PIONEER系列研究到STEP-HFpEF系列研究，司美格鲁肽分子均可以改善患者炎症水平，这给HFpEF以及其他与炎症相关疾病的治疗提供了新的思路。
图3：不论基线CRP水平如何，司美格鲁肽2.4mg可显著改善HFpEF患者炎症水平及心衰相关症状[15]
司美格鲁肽2.4mg 改善HFpEF 相关症状同时可减少利尿剂使用和剂量
HFpEF患者治疗选择时，通常会将袢利尿剂作为缓解充血的一线治疗药物。然而在HFpEF伴肥胖患者中，利尿剂缓解充血的效果较差，并且可能会对肾功能产生不利影响[18，19]。STEP-HFpEF系列研究根据基线利尿剂的使用情况进行分析，以观察利尿剂与GLP-1RA对HFpEF伴肥胖患者的影响。在研究中，80.8%患者接受利尿剂的治疗。研究结果表明，司美格鲁肽2.4mg对HFpEF伴肥胖患者心衰症状及运动功能的改善与利尿剂的使用或使用剂量无关。进一步分析发现，司美格鲁肽2.4mg的使用可以进一步减少利尿剂的使用剂量11.8mg*（95%CI：-16.8~-6.8, P＜0.0001）或停用利尿剂（HR 2.69，95%CI：1.19~6.12, P=0.02，图4）[19]。
*利尿剂剂量按呋塞米等效剂量计算
图4：无论基线利尿剂是否使用或使用剂量，司美格鲁肽2.4mg显著改善伴/不伴T2DM的HFpEF患者心衰相关症状并可以减少利尿剂的使用/剂量[19]
基线NT-ProBNP较高患者，司美格鲁肽2.4mg改善HFpEF症状和炎症更显著
NT-proBNP是一种高敏感心衰标志物，临床常使用其评价心脏功能、预后以及心脏充血或心脏功能的改善。STEP-HFpEF系列研究证实司美格鲁肽2.4mg与安慰剂相比可改善NT-ProBNP水平，较基线改善比值为0.82（95%CI：0.74~0.91, P=0.0002）。针对不同基线NT-ProBNP水平心衰患者分析，基线NT-proBNP水平越高，心衰相关症状和身体限制的改善越大（P交互=0.0044），其减重效果与基线NT-proBNP水平无关（P交互=0.5907）（图5）[20]。研究中发现，司美格鲁肽诱导的NT-ProBNP水平降低与减重“脱钩”，体重下降最大的患者BNP下降并非最多，同时NT-ProBNP在20周时即达下降峰值，而此时体重下降还未达到最大减轻幅度。两种结果证明，司美格鲁肽对心衰患者血流动力学影响并不完全来自于减重，其具有独立改善心脏功能的作用。其次，此研究也证实无论基线NT-proBNP水平如何，司美格鲁肽2.4mg均能较安慰剂显著降低CRP水平，即有效改善HFpEF患者的炎症状态。
图5：司美格鲁肽2.4mg根据基线NT-proBNP水平对伴/不伴T2DM的HFpEF患者的HF相关症状、体重和炎症的改善情况[20]
（KCCQ-CSS：堪萨斯城心肌病问卷临床总评分；95%CI：95%置信区间；ETR：估算治疗比）
无论NYHA分级，司美格鲁肽2.4mg均可改善HF相关症状及炎症水平，同时与NYHA分级改善相关
NYHA分级经常用于临床评估患者心衰症状。除KCCQ外，临床医生评估NYHA分级的获益将进一步支持治疗干预的潜在价值。STEP-HFpEF系列研究根据基线NYHA分级对司美格鲁肽2.4mg对HFpEF伴肥胖患者进行进一步分析。基线NYHA分级不影响司美格鲁肽2.4mg改善患者心衰症状及活动能力以及炎症水平。同时分析发现，司美格鲁肽可以改善HFpEF患者NYHA分级，20周 NYHA改善比值比为 1.79（95%CI：1.27~2.52，P＜0.001），50周NYHA改善比值比为2.20（95%CI：1.62~2.99，P＜0.001）[21]。
司美格鲁肽可降低HFpEF患者心血管死亡或心衰恶化事件
基于SELECT*, FLOW†, STEP-HFpEF* and STEP-HFpEF DM*研究汇总分析，共纳入3743例伴有HFpFE的患者（STEP-HFpEF系列研究 N=1145，SELECT研究 N=2273，FLOW研究 N=325），与安慰剂相比，司美格鲁肽可显著降低此类研究人群的心血管死亡或心衰恶化事件风险31%（HR 0.69，95%CI：0.53~0.89，P=0.0045）[22]。
图6：司美格鲁肽可降低HFpEF患者心血管死亡或心衰恶化事件风险31%[22]
*SELECT研究，STEP-HFpEF研究和STEP-HFpEF DM研究中司美格鲁肽剂量为2.4mg/周，其中SELECT研究针对肥胖合并CVD患者，STEP-HFpEF w/o DM 研究的研究人群是肥胖合并HFpEF的非T2DM或T2DM患者；†FLOW研究中司美格鲁肽使用剂量为1mg/周，目标人群为T2DM合并CKD患者
今年ESC期间除上述研究外，还发布了STEP-HFpEF系列研究超声心动图亚组分析，与安慰剂组相比，司美格鲁肽2.4mg能显著延缓了左房重构进展[左房容积：-6.13ml（95%CI：-9.85~-2.41），P=0.0013][23]。而对患者性别分析结果证明司美格鲁肽2.4mg在改善患者心衰症状和活动能力方面无性别差异，但在体重改变上，女性患者体重减轻程度更大[女性-9.6kg（95%CI：-10.9~-8.4）vs. 男性-7.2kg（95%CI：-8.4~ -6.0）P=0.006][24]。
总结
肥胖是HFpEF的重要病因，司美格鲁肽在针对HFpEF合并肥胖的研究中展现出的积极疗效，为这类患者开辟了新的治疗途径。司美格鲁肽不仅能够显著提升患者的生活质量，还能有效减轻体重，缓解身体活动上的限制，并在不同亚组中获得一致性效果。相信随着更多临床证据的累积，通过科学合理地应用GLP-1RA类药物，切实改善HFpEF患者的治疗现状，为患者带来更佳的生活质量和临床预后，从而进一步推动这一领域医疗实践的进步。
专家简历
孔洪 教授
四川省医学科学院·四川省人民医院心血管内科 主任医师、心衰中心主任
中国医师协会心力衰竭专委会委员
中华医学会心血管病分会心力衰竭学组委员
中国老年医学会心电与心功能分会常务委员
中国医院协会心脏康复管理专业委员会委员
四川省医学会心电生理与起搏专业委员会委员
四川省老年医学学会慢病管理专业委员会副主任委员
四川省中医药学会心力衰竭专业委员会副主任委员
国家心血管病专家委员会心力衰竭专业委员会常务委员
《中华心力衰竭和心肌病杂志》编委
《中华老年心脑血管病杂志》编委
《心血管病学进展杂志》编委
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