前言
食管癌是全球常见的消化道恶性肿瘤，中国是发病风险最高的地区之一，我国绝大多数患者确诊时已进展至中晚期，且总体5年生存率较低。对于局部晚期食管癌患者，手术是主要治疗手段，新辅助治疗可进一步提高疗效，新辅助化疗基础上联用放疗可带来短期的病理缓解获益，但长期生存获益仍存在争议，联用免疫治疗在多项研究显示了其在降低毒性和提升疗效方面的潜力。此外，生物标志物对于指导食管癌患者的治疗选择十分重要。随着食管癌的新辅助治疗和生物标志物研究的突破、临床试验的开展和精准医学的推进，食管癌患者将会获得更多治疗选择以及更大的临床获益。
2024年10月14日，天津医科大学肿瘤医院姜宏景教授团队等在国际权威期刊《Cancer Cell》上公布了Keystone-001研究的最新结果，该研究前瞻性评估了新辅助帕博利珠单抗+化疗联合达芬奇机器人手术治疗可手术切除的III期食管鳞状细胞癌患者的安全性和有效性。研究结果显示，中位随访27.2个月后，2年总生存（OS）率和无病生存（DFS）率分别为91%和89%，外周血中TRGC2+ NKT细胞是治疗反应相关的潜在生物标志物。此次，我们特邀该研究的通讯作者姜宏景教授就食管癌的新辅助治疗、生物标志物、外科手术等方面的研究与进展进行了深入分享与交流。
问题：在2021年ESMO-IO大会上，Keystone-001研究以LBA形式公布的期中分析结果，已引起业内强烈关注，近日，该研究最新结果已在国际权威期刊《Cancer Cell》上发表。作为该研究的牵头人，想请您介绍一下此次结果有哪些重要更新与进展？这将如何影响未来局部晚期食管鳞癌的临床实践？
姜宏景教授
天津医科大学肿瘤医院
Keystone-001研究自四年前正式启动，经过两年多的临床试验后，在2021年ESMO-IO大会上，以口头发言形式展示了其中期分析结果，引起国内外学者广泛关注。2022年10月左右，随着该研究临床试验部分的完成，我们进一步开展了相关的机制探索和基础研究工作。此次，我们整合了食管癌新辅助免疫联合化疗临床到基础的全方位研究结果，并将其发表于《Cancer Cell》。研究结果展示了免疫联合化疗用于食管癌新辅助治疗在部分患者中的显著疗效，2年OS率、DFS率和病理完全缓解（pCR）等关键结果表现突出。在基础研究层面，我们发现了新辅助治疗相关的潜在生物标志物，并结合其他研究者的工作成果，从不同角度探讨了相关机制，并提出了新的观点，希望能得到广大同行的批评指正。
问题：Keystone系列研究是由研究者发起的一系列探索帕博利珠单抗应用于中国食管鳞癌围手术期治疗的前瞻性临床研究。从目前结果来看，帕博利珠单抗联合化疗（TP方案）在安全性、有效性（2年OS率和DFS率分别为91%和89%）方面表现出超预期的结果。您能否分享该系列试验发起的背景？在众多治疗方案中，您为何会选择该联合方案作为研究方向？
姜宏景教授
天津医科大学肿瘤医院
在启动该实验时，免疫治疗相关临床试验在中国还处于起步阶段，免疫治疗对中国食管癌患者而言也是全新的疗法，对其潜在副作用缺乏了解，特别是在与化疗联合时，是否会叠加或加剧副作用尚不明确。因此，在设计临床试验时，首先考虑的是安全性问题，作为一项II期临床试验，兼顾有效性和安全性是关键。Keystone-001的试验结果令人欣喜，通过将化疗剂量适当降低，实验不仅显示出较好的安全性，也展现了良好的疗效，这种“减毒增效”的结果超出了预期。我们相信，免疫联合化疗在未来食管癌，甚至其他癌种的治疗中，尤其是局部晚期患者中，可能会发挥越来越重要的作用。
问题：生物标志物在预测食管鳞癌患者对治疗的反应以及监测疾病进展等方面中扮演着重要角色。在此次研究中，您和您的团队发现外周血的TRGC2+ NKT细胞是预测帕博利珠单抗联合化疗反应的潜在有效生物标志物，您认为这对于局部晚期食管鳞癌的免疫治疗具有怎样的指导意义？新型生物标志物的开发与应用将会如何影响食管鳞癌患者的新辅助治疗？
姜宏景教授
天津医科大学肿瘤医院
生物标志物在治疗选择和判断中至关重要，但遗憾的是，当前针对免疫治疗的有效、及时的生物标志物研究尚不尽如人意。PD-L1 CPS评分（联合阳性分数）是肿瘤免疫治疗领域中重要的生物标志物检测手段，可用于预测患者对PD-1/PD-L1抑制剂治疗的反应，然而很多研究表明CPS评分并不能完全反映患者对免疫联合化疗的反应。因此，还需探索并开发新的生物标志物。我们也在食管癌领域进行相关的探索，在Keystone-001的基础研究中，发现了与免疫治疗的敏感性密切相关的TRGC2+ NKT细胞，如果后续研究能逐步证实其在预测免疫治疗效果中的作用，这将为生物标志物的研究开启新的篇章。总之，探索并开发出确切的免疫治疗相关的生物标志物是未来临床和基础研究的重要方向，但这是一个复杂漫长的过程，还有很长的路要走。
问题：外科手术是治疗食管癌最重要的方式，欧美国家和地区临床研究推荐新辅助放化疗结合手术作为局部晚期食管癌的标准治疗方案。但不同于欧美国家，我国食管癌以鳞癌为主，国外相关研究较少。您认为这是否会影响我国新辅助治疗方案的制定，还应考虑哪些因素？
姜宏景教授
天津医科大学肿瘤医院
全球范围内，中国的食管癌发病率最高，约占全球新发病例的一半。而在国外，尤其是欧美国家，由于病例相对较少，研究进展相对缓慢，对食管癌的关注度也较低，因此近年来许多食管癌相关研究主要集中在中国。众多指南（NCCN指南、ESMO指南以及CSCO指南）均将新辅助放化疗作为局部晚期食管癌的标准治疗方案，但在食管癌治疗的临床实践中，新辅助放化疗面临着诸多挑战，包括科室间的协调配合、患者的身体状况以及手术和化疗相关的并发症等。外科医生不仅要面对放化疗的副作用，还需应对手术难度和风险的变化。因此，免疫联合化疗因其潜在的低毒性和高效性，具有替代放化疗的潜力，但目前相关研究多处于初期阶段（大多数为II期试验），还需要进一步研究来比较免疫联合化疗与放化疗的疗效，从而确认免疫联合化疗在新辅助治疗中的疗效，这也是未来食管癌的关键研究方向。
问题：随着手术机器人、新辅助治疗等新技术、新疗法的不断涌现以及诊疗手段和理念的进步，越来越多食管癌患者能从中获益，但在多种治疗选下，但具体方案优劣性有待进一步研究比较。您认为食管鳞癌未来的研究方向会如何发展？您和您的团队有哪些后续研究计划，以进一步探索和优化食管鳞癌的诊疗方案？
姜宏景教授
天津医科大学肿瘤医院
随着医学技术和医疗设备的快速发展，食管癌外科手术也因此朝着更加精准和微创方向发展。我们科室近年已成为国内食管癌手术量最多的中心之一，也始终关注着机器人手术等相关外科领域。在食管癌外科治疗领域，机器人手术临床应用未来有望迎来爆发式增长，惠及更多患者。在综合治疗方面，许多研究表明了免疫联合化疗在食管癌治疗中的潜力，随着更多III期临床试验的开展，免疫联合化疗方案将进一步揭示其价值，更多新药如靶向治疗、血管生成抑制剂等的联合方案可能引来新突破。在生物标志物方面，其进展有望帮助我们实现个体化治疗，如在治疗前精准筛选出更适合免疫治疗或放化疗的患者。总之，无论是术前新辅助治疗、术后辅助治疗或手术治疗，最终目标都是为食管癌患者带来最小创伤、最大疗效的精准诊疗方案，且都需围绕“精准”这一核心理念展开。
- 姜宏景 教授 -
主任医师，博士，博士研究生导师
天津抗癌协会食管癌专业委员会主任委员
中国食管癌质量控制专家委员会委员
中国食管癌分期委员会委员
中国医师协会医学机器人医师分会常委
中国抗癌协会胸腺肿瘤整合康复委员会常委
中华医学会胸心血管外科学分会食管疾病学组委员
中国医师协会胸外科医师分会委员
中国医疗保健国际交流促进会胸外科分会委员
中国抗癌协会食管癌专业委员会委员
中华全科医师协会全国贲门癌专业委员会常委
天津市抗癌协会肿瘤微创治疗专业委员会副主任委员
审校：Squid
排版：Yian
执行：Squid
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