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规范HER2阳性胃癌全程诊疗，助力实现长生存。
胃癌是我国发病率第一的消化道恶性肿瘤，疾病负担沉重。据研究数据显示，我国早期胃癌诊断率低于10%，临床发现的胃癌约90%属于进展期，成为我国胃癌生存预后相较于日韩和欧美国家差的重要原因之一[1]。《“健康中国2030”规划纲要》提出总体癌症5年生存率提高15%的目标，除了提升早期胃癌检出率，运用综合治疗手段对于晚期胃癌患者进行全程管理也尤为重要，进而整体提升胃癌患者的5年生存率。其中，HER2阳性晚期胃癌治疗方法和进展备受关注，医学界肿瘤频道特别邀请安徽省肿瘤医院何义富教授和南昌大学第一附属医院黎军和教授，立足于全程管理视角，对于HER2阳性晚期胃癌治疗布局进行分析与探讨。
解析我国胃癌与欧美、日韩生存预后相对更差的多重因素
全世界范围内，胃癌的流行呈现显著的地理和人群分布差异，东亚国家如韩国、日本、中国，与北美、西欧及非洲国家比较，其胃癌的发病率和病死率均呈明显上升趋势。在全世界185个国家中，我国胃癌的发病率和病死率均位居首位，分别约为43.9%和48.6%，疾病负担尤为沉重[2]。
胃癌的发生与遗传、生活方式、幽门螺杆菌（Hp）感染等密切相关。据统计我国目前Hp感染率约达50%~56%，约7亿人被感染[3]，中国的餐桌文化致使Hp感染率居高不下。在过去60年，西欧和北美的胃癌发病率逐渐下降，部分原因归功于分餐制控制了Hp传播，降低了胃癌发生风险。另外，中国饮食文化喜欢吃熏制、油炸、腌制食物，已经研究显示，过多摄入烟熏、油炸和烘烤以及高盐食物均可能增加胃癌发病风险[4,5]。
与亚洲发达国家比较，我国的胃癌生存率偏低，这可能源于我国胃癌早期诊断率较低。我国早期胃癌诊治率低于10%，远不如日本（70%）和韩国（50%）[6]。胃癌的临床治疗效果与诊断时间的早晚密切相关，早期胃癌经过积极治疗可以达到治愈，进展期胃癌即使进行手术切除，5年生存率也不容乐观，仅为35%左右[6]。胃癌筛查可以提高人群胃癌早期病变的检出率，日本和韩国大于40岁以上的人群均需进行胃癌筛查，而国人早筛早诊意识差，胃镜接受程度低，这导致我国早期胃癌检出率、临床治疗效果和预后远不如日韩。未来还需加强胃癌早期筛查，以提高治愈率、降低死亡率。
全程管理策略：从靶免到ADC，助力HER2阳性晚期胃癌患者获益
着眼于当下，亟待解决的是如何改善晚期胃癌患者生存预后。得益于近年来靶向药物、免疫检查点抑制剂和抗体偶联药物（ADC）带来的治疗突破，晚期胃癌生存期得以延长。但如何进一步提升生存期是学界探索的重点之一，其中HER2阳性晚期胃癌是研究热点。HER2是胃癌首个被发现的有效治疗靶点，一项国际多中心研究调查显示胃癌HER2阳性率为10.4%-20.2%[7]，两项大型多中心研究数据显示中国胃癌HER2阳性率为12%-13%[8,9]。
针对HER2阳性晚期胃癌一线治疗，2010年，ToGA研究[10]成功开启胃癌靶向治疗时代，抗HER2靶向药物曲妥珠单抗联合化疗较单纯化疗显著延长中位总生存期（mOS：13.8个月vs 11.1个月）。随着免疫治疗时代的到来，KEYNOTE-811研究证实在曲妥珠单抗联合化疗基础上再加上帕博利珠单抗能够进一步改善患者生存。2024年ESMO年会上，公布了KEYNOTE-811研究终期分析的OS数据[11]，帕博利珠单抗组相较于曲妥珠单抗联合化疗组显著改善OS（20.0个月vs 16.8个月）。
HER2阳性晚期胃癌二线治疗研究进展相对缓慢，最新的国内外指南对HER2阳性晚期胃癌二线治疗药物的推荐也存在些许差异。2024版《CSCO胃癌诊疗指南》中，对于HER2阳性晚期胃癌二线治疗不推荐跨线使用曲妥珠单抗治疗，Ⅰ级推荐的治疗方案为紫杉类或伊立替康单药化疗，或紫杉醇和雷莫西尤单抗联合治疗。DESTINY-Gastric02（DG02）研究[12]显示，中位随访时间10.2个月时，接受T-DXd治疗的患者经独立评审委员会（IRC）验证的ORR为42%，中位OS为12.1个月。基于DG02研究的突破性成果，NCCN、ESMO、ASCO指南均将T-DXd作为HER2阳性晚期胃癌患者二线治疗的标准治疗方案，但CSCO指南暂未将其纳入二线治疗推荐之中。目前全球多中心Ⅲ期的DESTINY-Gastric04（DG04）研究，头对头比较了T-DXd单药与雷莫西尤单抗联合紫杉醇标准二线治疗方案的疗效，期待研究结果的析出为HER2阳性晚期胃癌患者带来新的治疗选择。
在胃癌后线治疗中，DESTINY-Gastric01（DG01）研究[13]结果证实T-DXd后线治疗HER2阳性晚期胃癌的客观缓解率（ORR）高达51.3%（vs 化疗组14.3%），mOS达12.5个月（vs 化疗组8.4个月）。基于这一研究结果，T-DXd于2021年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于HER2阳性晚期胃癌三线及以上患者的治疗，成为国际上首个获批HER2阳性胃癌适应症的ADC药物。
DESTINY-Gastric06研究（DG06）[14]进一步验证了T-DXd在中国HER2阳性晚期胃癌治疗疗效。与DG01研究相比，DG06研究纳入更高比例的ECOG PS 1分患者（63.0%和50.4%）、更多胃食管结合部癌（30.1%和13.6%）患者，且肿瘤负荷较大（可测量肿瘤直径≥5cm分别为60.3%、44.8%）。尽管DG06研究纳入的患者基线特征相对更差，但仍取得了与DG01研究一致的临床获益。基于DG系列研究结果，2024年8月，T-DXd在国内获批上市，为HER2阳性晚期中国胃癌患者带来后线治疗选择。
从后线到前线：多线治疗中T-DXd的角色与临床价值分析
ADC药物的出现改变了HER2阳性晚期胃癌的诊疗格局，成为目前指南推荐的标准后线治疗。值得注意的是，DG01研究探索了先前接受过免疫检查点抑制剂治疗的患者疗效，T-DXd展现出了显著的生存优势。相比医生选择的化疗方案，T-DXd治疗组患者的OS达到了16.6个月，几乎是化疗组（8.6个月）的两倍，风险比（HR）低至0.31（95% CI, 0.15-0.63）[15]。这一数据不仅彰显了T-DXd在后线治疗中的卓越疗效，也为前线免疫治疗进展的胃癌患者提供了新的治疗选择和生存希望。
临床上，能够进入二线及以上并且接受治疗的患者有限，因此有必要一步探索ADC药物在二线乃至一线的应用，以期让更多HER2阳性胃癌患者能从中获益。同时，随着治疗的推进，耐药性是不可避免的问题，影响后续治疗疗效，因此有必要新的治疗策略和药物组合来克服耐药性问题。DESTINY-Gastric03（DG03）研究[16]探索了T-DXd与免疫疗法及化疗联合应用的疗效，研究显示，一线使用T-DXd联合氟尿嘧啶和/或帕博利珠单抗治疗转移性HER2阳性胃癌患者时，展现出了良好的抗肿瘤活性，值得进一步研究探索。
总结
HER2是晚期胃癌重要的靶点，规范化患者全程诊疗有助于实现更长的生存获益。新一代ADC药物T-DXd已被纳入HER2阳性晚期胃癌后线治疗推荐，改写了HER2阳性晚期胃癌诊疗格局，为这部分胃癌患者带来显著的生存获益，并且在晚期胃癌一、二线治疗展开了诸多探索。未来随着免疫联合靶向治疗策略的不断演进，探索最佳的联合治疗和克服耐药性的方法，推动精准治疗和全程管理策略的实施，优化治疗手段的排兵布阵，一定能为胃癌患者带来更多生存希望。
专家简介
何义富 教授
博士，主任医师，博士生导师
中国科学技术大学附属第一医院消化道肿瘤诊疗亚专科主任
青年领军人才(安徽省卫生厅第五周期学术和技术带头人)
CSCO胃癌专家委员会常委
CSCO食管癌/肝癌/胆道肿瘤/临床研究专家委员会委员
北京市肿瘤防治委员会胃癌专业委员会副主委
国家癌症中心国家肿瘤质控中心胃癌质控专家委员会委员
中国抗癌协会康复会胃肠分会常委
中华医学会肿瘤学分会青年委员会委员
中国抗癌协会支持治疗专业委员会内科学组副组长
安徽省临床肿瘤学会胃肠肿瘤专业委员会主委
安徽省抗癌协会食管癌专业委员会副主委(候任主委)
安徽省抗癌协会康复与姑息治疗委员会副主委(青年委员会主任委员)
安徽省肿瘤学会青年委员会副主委
安徽省抗癌协会副理事长
安徽省医学会肿瘤内科学分会副主委
专家简介
黎军和 教授
主任医师，副教授，博士生导师
南昌大学第一附属医院肿瘤医学中心 副主任
中国抗癌协会癌症姑息与康复专业委员会
中国抗癌协会CMUP专业委员会委员
CSCO胃癌专家委员会委员
CSCO胃癌智慧医疗专家委员会委员
CSCO肿瘤靶向治疗青委中国会委员
中国老年保健协会肿瘤免疫治疗专业委员会副主任委员
中初保消化肿瘤专业委员会副主任委员
江西省整合医学会肿瘤分子靶向治疗分会主任委员
江西省研究型医院学会肿瘤药物分会副主任委员
江西省抗癌协会胃癌专业委员会常委
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参考文献：
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