撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
靶向蛋白降解（TPD） 利用细胞自身的降解机制来去除目标蛋白，已成为一种新兴治疗策略，与阻断功能位点的传统策略相比，TPD有许多优势，例如更持久的反应和对不可成药靶点的潜在可及性。其中，蛋白靶向降解嵌合体（PROTAC） 最早被开发，也最受关注，目前已有十多项PROTAC药物进入人体临床试验，用于治疗癌症等疾病。除了PROTAC，还有多个靶向蛋白降解技术被开发出来用于降解细胞内目标蛋白。然而，尽管细胞外蛋白占据了蛋白质组的40%，但用于靶向降解细胞外蛋白的策略却较少。
近日，威斯康星大学麦迪逊分校唐维平教授团队在Nature Communications期刊发表了题为：Development of folate receptor targeting chimeras for cancer selective degradation of extracellular proteins 的研究论文。
该研究开发了一种新型靶向蛋白降解技术——叶酸受体靶向嵌合体（FRTAC），选择性降解癌细胞中的细胞外癌症相关蛋白。FRTAC可作为一种通用技术平台，用于精准、有效的肿瘤研究和治疗。
叶酸受体（Folate Receptor，FR） 被认为是肿瘤细胞的主要生物标志物。叶酸受体在多种癌细胞中广泛过表达，包括卵巢癌、非小细胞肺癌、髓系白血病等，而在大多数正常组织细胞表面缺乏表达。
研究团队认为，招募叶酸受体（FR）选择性降解癌细胞中的癌症相关细胞外蛋白，有望达到高效和选择性的理想目的。
叶酸受体（FR）的两种亚型——FR1和FR2，是糖基化磷脂酰肌醇锚定膜蛋白，作为叶酸（FA）的高亲和力受体，通过受体介导的内吞作用（endocytosis）将叶酸输入细胞。
叶酸受体在正常组织（主要在肾脏、肺和脉络丛）中可检测到表达，但在很大程度上局限于极化的上皮细胞的顶端表面，这防止了叶酸受体暴露于血液循环中的叶酸-药物偶联物，从而减少了对健康组织的细胞毒性作用。在肿瘤发生时，组织结构的变化使循环叶酸-药物偶联物能够接近叶酸受体。
这些独特的表达特征使叶酸受体有望成为肿瘤选择性靶向治疗的受体。叶酸是叶酸受体的配体，具有无免疫原性、成本低、稳定性高、偶联后与叶酸受体保持较高的结合亲和力等优点。据报道，叶酸偶联物通过叶酸受体介导的内吞作用被细胞吞噬，随后运输到核内体 （endosome） 和溶酶体（lysosome）。pH值的下降可以触发叶酸偶联物释放到细胞内，而叶酸受体被循环回细胞膜以转运更多的叶酸偶联物。
目前，研究人员正在探索叶酸纳米颗粒、叶酸小分子药物偶联物和叶酸放射免疫偶联物等形式的叶酸拴系药物，以将显像剂或治疗剂递送到肿瘤中。
近年来，还有研究探索了叶酸受体靶向策略在靶向蛋白降解（TPD）领域的应用，例如，将叶酸与分子胶或PROTAC结合，可以选择性地降解癌细胞中的细胞质蛋白。
在这项新研究中，研究团队开发了叶酸受体靶向嵌合体（ F olate R eceptor TA rgeting C himera，FRTAC） 作为一个通用平台，选择性降解癌细胞中的细胞外癌症相关蛋白。FRTAC由可与叶酸受体（FR） 结合的叶酸（FA） 配体和可与癌症相关靶点结合的抗体（Antibody） 组成。
研究团队进一步证明了FRTAC能够在体内外介导目标蛋白的降解，成功降解膜蛋白EGFR、PD-L1的CD47的溶酶体降解。
在三种不同的同系小鼠肿瘤模型中，靶向PD-L1的FRTAC比相应的阻断抗体显示出更显著的肿瘤生长抑制作用。
此外，研究团队还比较了FRTAC在癌细胞和正常细胞中对EGFR和PD-L1的靶向降解效率。结果显示，FRTAC能够选择性靶向降解癌细胞中的EGFR和PD-L1蛋白，对正常组织细胞的影响较小。
更重要的是，FRTAC可以很容易地从市售的叶酸偶联试剂和靶向任何细胞外靶点的抗体中构建。
总的来说，这项研究表明，FRTAC可作为一种通用技术平台，用于精准、有效的肿瘤研究和治疗。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41467-024-52685-9