成果简介
C-H键与CO2直接羧基化是一种有吸引力的策略，可以合成高原子、高阶和氧化还原经济的有价值羧酸。虽然该领域已经取得了很大的进展，但由于叔C(sp3)-H键固有的惰性和显著的空间位阻，催化羧化仍然是一个挑战。基于此，四川大学余达刚教授（通讯作者）等人报道了叔苯基C(sp3)-H键与CO2通过可见光光氧化还原催化直接羧化。在药物化学中具有重要意义的各种全碳季羧酸（ACQCAs），以高收率成功地制备出来。这种直接羧基化的特点是官能团耐受性好，底物范围广，操作条件温和。
此外，该方法能够高效、快速地合成关键药物或生物活性分子，如碳戊烷、焦酚和PRE-084（σ1受体激动剂），并利用目标羧酸的定向能力促进C(sp2)-H键的各种功能化，从而突出了其实际应用。机理研究表明，碳离子作为与CO2反应的关键中间体，是通过连续的光诱导电子转移过程，通过单电子还原苯基催化生成的。
相关工作以《Visible-Light Photoredox-Catalyzed Direct Carboxylation of Tertiary C(sp3)-H Bonds with CO2: Facile Synthesis of All-Carbon Quaternary Carboxylic Acids》为题在《Journal of the American Chemical Society》上发表。
余达刚博士，1986年9月出生，2007.07本科毕业于四川大学化学学院；2012.07博士毕业于北京大学化学与分子工程学院；2012.10—2014.12 德国明斯特大学进行博士后研究，洪堡学者；2015.01（28岁）成为四川大学化学学院教授/博士生导师；2018年国家自然科学基金委优秀青年基金；2022年国家自然科学基金委杰出青年基金。研究方向：二氧化碳利用、自由基化学（可见光化学、电化学）、廉价金属催化。
其他详见网页：https://chem.scu.edu.cn/info/1045/5732.htm.
图文解读
在反应温度为60 °C的蓝色LED照射条件下，在CO2常压下，以2, 4, 5, 6-四(9H-咔唑基)间苯二腈（4CzIPN）作为光催化剂（PC），环己硫醇（CySH）为助催化剂，PivOCs为碱，开始了原料异丙基苯1a中C(sp3)-H键的光催化羧化研究。通过系统地筛选反应条件，包括碱、溶剂、温度和PC的量等，确定了标准反应条件：1（0.2 mmol，1当量），4CzIPN（10 mol%），CySH（20 mol%），PivOCs（2当量），DMF（1.5 mL），在反应温度为60℃、30 W蓝光LED、CO2气氛下照射24小时，2 N HCl猝灭后给出分离产率。
图1.利用CO2羧化合成ACQCAs
表1.反应条件的优化
表2.底物拓展
图2.合成功能性有机分子
通过机理研究，以阐明C(sp3)-H与CO2羧基化的机理。在自由基抑制实验中，在标准体系中加入2, 2, 6, 6-四甲基哌啶氧化物（TEMPO）作为自由基清除剂，检测到TEMPO-加合物12和13，并定量回收起始材料。结果表明，自由基中间体可能参与了这一过程，硫醇和PivOCs在催化循环中都起着至关重要的作用。在反应混合物中加入10当量的D2O，可以得到氘化的底物d-11，产率为80%，氘掺入率为24%，表明在这种转化过程中可能形成苯基碳离子。在DMF中使用饱和PivOCs进行了淬火实验，发现CySH的加入对猝灭没有显著影响，说明PivOCs在猝灭光激发光催化剂（PC*）中起着关键作用。
图3.机理研究
作者提出了一个可能的催化循环机制：首先PC*I被PivOCs还原猝灭，随后脱羧，生成tBu自由基II和还原性光催化剂（PC•−）III。形成的tBu自由基II随后被硫醇淬灭，生成巯基自由基IV。该巯基自由基IV接着与底物1反应，生成叔苄基碳自由基V并再生巯基。叔苄基碳自由基中间体V具有更大的负还原电位，然后被PC•−III二次光激发产生的高度还原的PC•−*物种VI还原。这个ConPET过程导致关键的苄基碳中间体VII的形成。最后，对CO2进行亲核攻击，并进行质子化反应，产生所需的ACQCAs2。
图4.可能的机理
Visible-Light Photoredox-Catalyzed Direct Carboxylation of Tertiary C(sp3)-H Bonds with CO2: Facile Synthesis of All-Carbon Quaternary Carboxylic Acids.J. Am. Chem. Soc.,2024, https://doi.org/10.1021/jacs.4c09558.
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