撰文丨nagashi
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
在自然界中，细菌无处不在，它们遍布整个生物圈，就连火山、深海等极端环境也能找寻到它们的踪迹。为了应对无孔不入的细菌，多细胞生物进化出专门的免疫模式识别受体，这些先天性免疫系统广泛存在于植物、动物和真菌中。
有趣的是，细菌并不总是侵略者，它们也会面临天敌——噬菌体的侵袭。那么，为了防御噬菌体的入侵，细菌是否也进化出类似于真核生物的先天性免疫系统呢？
2024年10月11日，CRISPR基因编辑先驱、2020年诺贝尔化学奖得主、加州大学伯克利分校的Jennifer Doudna教授团队在Cell期刊发表了题为：Genome integrity sensing by the broad-spectrum Hachiman antiphage defense complex 的研究论文。
该研究发现，原核生物存在一种名为Hachiman的广谱抗噬菌体防御系统。Hachiman与古菌和真核生物的DNA解旋酶同源，通过不加区分的DNA降解抑制噬菌体复制。在没有噬菌体的情况下，Hachiman能感知基因组的完整性，并对异常的DNA状态作出反应。此外，Hachiman解旋酶与真核生物和古菌中的酶之间的系统发育相似性表明，在生命的各域中Hachiman解旋酶与其他重要解旋酶之间具有深层的功能相似性。
DNA解旋酶通过“感知”病原体相关分子模式（PAMP）参与先天性和适应性免疫系统。最近的多项研究发现，许多原核生物（细菌）的抗病毒防御系统编码DNA解旋酶，并且这些解旋酶与真核生物中的多种参与免疫调节的DNA解旋酶同源。
Hachiman正是这样一种广谱噬菌体防御系统（Hachiman一词来自日本文化中的守护神——八幡神），它是一个双基因位点，编码HamA（一种功能未知的蛋白质，DUF1837）和超家族2（SF2）Ski-2样解旋酶HamB。Hachiman存在于超过5%的原核生物基因组中，并且能够对广泛种类的不同噬菌体提供强大的保护，但目前Hachiman的具体功能及其分子机制尚未被表征 。
在这项最新研究中，研究团队首先证明，Hachiman是一个异二聚体核酸酶-解旋酶复合体——HamAB。其中，HamA是一种效应核酸酶，而HamB是解旋酶传感器，在完整双链DNA（dsDNA）的监测过程中，HamB限制了HamA的活性。
Hachiman是一种双组分的防御系统，可以抵御不同的噬菌体
噬菌体的DNA复制依赖同源重组，这一过程通常产生游离的ssDNA末端，并成为HamB的识别底物。冷冻电镜结构测定结果显示，HamAB复合物以不同模式结合DNA并促进噬菌体免疫：在识别游离的ssDNA末端后，HamB“棘轮”的构象变化调节了HamB的界面，由此激活了HamA的DNA降解活性。
Hachiman络合的结构基础及活性位点的鉴定
简单来说，当HamAB复合物检测到DNA损伤时，HamB解旋酶活性激活HamAB，并释放核酸酶活性。有趣的是，原位荧光显微镜显示，Hachiman的激活会降解细胞中的所有DNA，产生一种既没有噬菌体DNA，也没有宿主DNA的“幽灵”细胞。
Hachiman通过非特异性DNA清除来抵御噬菌体
在进一步的研究中，研究团队发现，即使在没有噬菌体的情况下，Hachiman也会被DNA损伤剂激活，这表明Hachiman可以感应异常DNA状态并作出反应。生化和结构数据表明，ATP结合的HamAB可以感应基因组的完整性，当DNA损伤超过正常阈值时就能激活HamA的核酸酶活性。
在一方面，HamA的核酸酶活性可能为Hachiman结合和激活创造额外的位点，导致免疫信号的扩增，并最终限制系统发育多样性的噬菌体的侵袭。在另一方面，HamB解旋酶结构域的组织及其调节HamA效应物的能力使受控激活成为可能，这可能是其他含解旋酶的防御途径的一个原理。
Hachiman监测基因组的完整性
总而言之，这项发表于Cell的研究全面表征了广谱噬菌体防御系统Hachiman的结构、功能和分子机制，并表明基因组完整性是噬菌体感染过程中的重要战场。Hachiman在进化上被调整为感应噬菌体入侵或者是严重的DNA损伤，并导致细胞内DNA的快速降解，从而阻断噬菌体感染和扩散。
研究模式图
值得一提的是，Hachiman与真核生物及古菌的DNA解旋酶同源，因此其他防御系统可能会像Hachiman一样对细胞应激源做出反应，包括但不限于噬菌体感染。这些发现证明了Hachiman等DNA解旋酶同源物在广泛物种中具有深层次的功能相似性，揭示了原核生物抵抗噬菌体侵袭的防御机制。
论文链接：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)01068-7