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是什么照亮了晚期胃癌患者的曲折抗癌路？
胃癌作为中国常见的恶性肿瘤之一[1]，其死亡率虽在近年来因早筛、早诊及综合治疗理念的推进而有所下降，但仍占据全球癌症死亡率的第2位。胃癌治疗策略的不断探索与创新对于改善患者预后，提高胃癌的生存率至关重要。在此背景下，为推动我国胃癌诊疗的规范化建设，加强不同区域医生间的经验交流，并促进消化道肿瘤治疗新理念的推广，由中国老年学和老年医学学会精心策划的消化道肿瘤治疗专家论坛，适时推出了“突破·胃来可期”—胃癌靶向治疗全程管理治疗理念优化项目。该项目旨在搭建一个专业的交流平台，聚焦于胃癌治疗领域的前沿进展，让医生们能够分享真实的规范化诊疗经验，为患者提供更精准、更有效的治疗，共同为提升我国胃癌诊疗水平、改善患者预后贡献。
本期“突破*胃来可期”将分享2例HER2阳性晚期胃癌患者的全程诊疗经过，期望为临床诊疗实践提供参考。第一个病例由北京大学肿瘤医院提供，第二个病例由福建省肿瘤医院提供。
病例一：北京大学肿瘤医院
一、基本情况
患者男性，64岁。
病史回顾：2019年5月13日，患者因腹胀1个月，于外院查胃镜提示“胃角溃疡”，病理活检提示“腺癌不除外”。外院CT提示“胃角增厚，伴肝胃间隙及腹膜后多发淋巴结，肝右叶占位”。我院病理提示“中分化腺癌，Lauren分型肠型；免疫组化（IHC）：HER2（3+），错配修复功能完整（pMMR），EBER（-）”。患者既往有阑尾切除术史，长期烟酒史，无家族史。
图1. 2019年6月11日，基线腹盆CT
临床诊断：胃角腺癌（T3N1M1，IV期，HER2阳性）
二、治疗经过
■1.一线治疗：
治疗方案：2019年6月21日至2021年6月8日，患者入组III期KEYNOTE-811临床研究，采用“帕博利珠单抗/安慰剂+曲妥珠单抗+（Capox方案）卡培他滨+奥沙利铂”治疗35周期。
最佳疗效评估：治疗2周期后，胃周淋巴结较前明显缩小，疗效评估：部分缓解（PR）。
图2. 一线治疗2周期后，评效PR。
复发转移：2021年10月28日，CT提示淋巴结较前增大，疗效评估：疾病进展（PD）。
无进展生存期（PFS）1：28个月
图3. 一线治疗35周期后，评效PD。
■ 2.二线治疗：
治疗方案：一线治疗进展后，患者再次活检，提示：高分化腺癌，Lauren分型为肠型，IHC: HER2（2+），PD-L1 CPS=3。入组TIGIT相关Ⅰ期试验。
复发转移：2021年12月23日、2022年1月4日、2022年2月23日，复查均提示淋巴结缓慢增大，较基线进展，末次发现肝脏新发病灶，整体疗效评估：PD。
PFS2：1个月。
图4. 二线治疗后，淋巴结缓慢增大，肝脏新发病灶，评效PD。
■ 3.三线治疗：
治疗方案：2022年3月8日，患者入组II期“DESTINY-Gastric06”临床研究，采用“德曲妥珠单抗 6.4mg/kg→5.4mg/kg”药物治疗。
疗效评估：治疗后，胃周淋巴结较前缩小，肝转移瘤较前缩小至消失，整体评效PR。
PFS3：12个月。
图5. 三线治疗后，胃周淋巴结较前缩小，肝转移瘤较前缩小至消失，评效PR。
■ 4.手术切除：
多学科讨论（MDT）意见：患者肝脏转移灶几乎消失不见，PFS时间持续1年，化疗耐受逐渐下降，可行原发灶切除术。
手术探查：2023年3月15日，手术探查：无腹水，肝脏未见转移，腹盆腔未见转移结节，结合术前纳米碳定位，肿瘤位于胃角，约3×3cm，未侵及浆膜。
术后病理：
中分化腺癌，Lauren分型：肠型
浸润深度：黏膜下层；黏膜下层浸润深度：0.2cm
治疗反应：粘膜下见少量腺癌浸润，周围可见间质纤维增生，伴无细胞黏液池形成，符合治疗后反应；癌残存比例：约20%；美国国立综合癌症网络（NCCN）肿瘤退缩分级（TRG）分级：2级
淋巴结未见癌转移：0/16
病理分期：ypT1bN0
随访复查：患者术后未行药物治疗2024年5月复查未见新发病灶，DFS 12个月。
图6.术后7.5个月的腹盆CT报告
病例二：福建省肿瘤医院
一、基本情况
患者男性，52岁，ECOG评分1分。经济条件差。
病史回顾：
手术切除：2018年5月15日，患者接受了“腹腔镜下根治性全胃切除术”。
术后病理：（全胃）：胃贲门后壁近小弯侧溃疡型中分化腺癌，含70%中分化管状腺癌、20%微乳头状癌和10%中分化乳头状腺癌，侵及浆膜下层，伴神经及脉管侵犯。多个淋巴结转移：贲门右淋巴结7/9个、幽门上淋巴结1/1个、第1组1/4个、第3组3/5个、第7组3/3个、第9组1/2个。
免疫组化：Ki67（40%），CK7（+++），CK20（-），villin（+++），CDX-2（个别细胞阳性），SATB-2（-），CD56（神经+），CD34（血管+），HER2（3+）。
病理会诊（广州某检验中心）：PD-1肿瘤细胞（0），PD-L1肿瘤细胞（0），免疫细胞（＜1%）。荧光原位杂交检测法（FISH）：HER2扩增阳性。基因检测：微卫星稳定（MSS）
术后分期：pT3N3bM0，IIIC期
辅助化疗：2018年7月5日-2018年10月4日，患者接受“SOX”方案化疗4个周期。然而，在最后一次用药后，患者出现了3级腹泻及恶心呕吐，因无法耐受而中断治疗，随后定期复查。
复发转移：2019年4月12日，患者复查PET-CT，结果显示：左颈、左侧咽旁间隙、腹膜后多发淋巴结转移，后转诊我院，完善检查。
图7. 基线影像学
临床诊断：胃贲门后壁近小弯侧溃疡型中分化腺癌术后（pT3N3bM0，IIIC期，HER2阳性，MSS，PD-L1阴性） 化疗后纵隔、右肺门、腹膜后多发淋巴结转移（TxNxM1 IV期）
二、治疗经过
■1.一线治疗：
治疗方案：2019年5月23日至2019年11月20日，患者入组III期临床研究，采用“帕博利珠单抗/安慰剂+曲妥珠单抗+（Capox方案）卡培他滨+奥沙利铂”治疗8周期。
不良反应：
休克：第8周期治疗当天，约奥沙利铂输注结束半小时后患者出现休克（考虑感染性休克可能性大），患者拒绝再次使用抗肿瘤药物。
免疫相关性肠炎：距末次用药3月余，患者出现腹泻（超10次/日），激素治疗后好转。
甲状腺炎：治疗期间先后出现甲亢、甲减，治疗结束后好转。
最佳疗效评估：疾病稳定（SD）缩小。
图8. 一线治疗前后变化
复发转移：2021年9月7日，CT提示胰腺新增病灶，最大横截面积约1.8cm×1.0cm；腹膜后多发淋巴结部分较前略增大。疗效评估：PD。
PFS1：27个月余。
图9. 一线治疗进展（新增胰腺病灶）
■2.二线治疗（外院）：
治疗方案：2021年9月23日至2022年2月17日，接受“曲妥珠单抗+白蛋白紫杉醇+替吉奥”方案治疗6周期。
不良反应：第3周期起，患者因反复腹泻，后续停用“替吉奥”后好转。
2022年3月起，因无法耐 受停用抗肿瘤治疗。
复发转移：2022年4月9日，当地CT示：腹腔、腹膜后多发淋巴结较前增大。疗效评估：PD。
PFS2：6个月余。
■3.三线治疗：
治疗方案：2022年4月26日至2022年9月2日，接受“德曲妥珠单抗”治疗7周期。
不良反应：恶心、食欲下降，体重下降。
剂量调整：初始剂量6.4kg/mg，400mg*3次。4周期治疗后，由于体重下降至60.5kg，剂量由原本的6.4mg/kg降为5.4mg/kg。后由于体重下降，最低至59kg，患者不愿继续治疗。
最佳疗效评估：SD缩小。
图10. 三线治疗前后变化
复发转移：停抗肿瘤治疗3月余后，患者复查CT示：纵隔及右肺门肿大淋巴结、腹膜后淋巴结部分较前稍增大，胰体部病灶较前增大，左肾上腺占位，考虑转移。疗效评估：PD。
PFS3：8个月余。
图11. 三线治疗进展（左：新增左肾上腺病灶；右：胰腺病灶较前增大）
4.四线治疗：
治疗方案：2023年2月2日至2023年3月28日，予以“伊立替康+阿帕替尼”方案治疗4周期。
疗效评估：2023年4月12日复查胸腹部CT，左肾上腺病灶（2.8cm*2.1cm→3.7*3.3cm）和胰腺病灶（1.9*1.6cm→2.8*2.0cm）较治疗前进一步增大，疗效评价：PD。
PFS4：2个月余。
■5.五线治疗：
病理活检：免疫组化检测CLDN18.2，结果表达阳性（半定量评分系统H-SCORE：205）
治疗方案：2023年5月6日至2023年6月15日，患者入组CLDN18.2 ADC的I期试验，治疗3周期。
复发转移：2023年9月，发现脑转移。
PFS5：1个月余。
OS：3年8个月。患者于2023年12月9日因肺炎去世。
总结
胃癌作为一种高度恶性和预后较差的肿瘤，其治疗靶点多样[2]，其中HER2阳性率约为17.5%[3]，使得抗HER2药物的研发最为热门，主要集中在ADC领域。德曲妥珠单抗作为一种创新ADC药物，专为靶向HER2设计，其独特的三部分结构：一是新型且高效的喜树碱类似物拓扑异构酶I抑制剂（DXd），作为强效的细胞毒性载荷，抗肿瘤效力是伊立替康的活性代谢产物SN-38的10倍，还可有效克服与紫杉类药物交叉耐药；二是新开发的酶切割连接子，确保药物在到达目标细胞前保持稳定，并在到达后精准释放载荷，实现了高达8:1的药物抗体比（DAR），增强了药物的抗肿瘤效果；三是高度人源化的抗HER2抗体，能够精准识别并结合HER2过表达的肿瘤细胞。这种设计使得德曲妥珠单抗能够同时杀伤目标及其邻近的肿瘤细胞，展现出强大的旁观者效应[4-6]。
其次，DESTINY-Gastric01研究[7]初步验证了德曲妥珠单抗在胃癌后线治疗中的显著疗效。该研究是一项开放标签、多中心、随机的II期临床试验，旨在评估德曲妥珠单抗在HER2阳性GC/GEJ腺癌患者中的疗效。患者的中位治疗线数为2线，44.4%的患者接受过至少3线治疗。结果显示，与接受化疗的患者相比，接受德曲妥珠单抗治疗的患者ORR和OS方面均获得了显著改善：ORR为51.3% VS 14.3%，中位OS为12.5个月 VS 8.9个月。两组的疾病控制率（DCR）分别为85.7% VS 62.5%。在后续的随访中，德曲妥珠单抗继续展示出可控的安全性特征。
病例1的患者，初诊即为晚期胃癌伴肝转移，预后极为不乐观，胃癌肝转移患者的中位OS仅有12个月，5年OS率低于20%[8]。然而，其基因检测结果显示HER2阳性，为靶向治疗开辟了可能。患者在一线曲妥珠单抗靶向治疗的PFS达到了28个月，远超传统化疗的预期效果，然而，患者难免出现耐药。此时，德曲妥珠单抗的介入成为治疗的关键转折点。患者在三线治疗中采用德曲妥珠单抗后，胃周淋巴结缩小，肝转移灶甚至缩小至消失，再次达到了PR的疗效，且PFS达到了12个月，既延长了生存时间，也为后续手术创造了条件。2024年版的《胃癌肝转移诊断与综合治疗中国专家共识》[9]指出，对于经系统治疗，即使仅达到PR或SD状态无法实现R0切除，原发灶的切除亦可使病人受益，应积极考虑手术治疗。胃癌肝转移的患者进行手术切除，其5年OS率有望提升至23.8%-24.7%[10]。上述患者经过MDT讨论，考虑患者对化疗的耐受性逐渐降低，遂行手术治疗，术后病理分期ypT1bN0，未见淋巴结转移，且术后未行药物治疗，随访12个月未见新发病灶，这一结果无疑是对德曲妥珠单抗疗效的最好证明。
病例2是一位HER2阳性胃癌患者，该患者早在辅助治疗和一、二线治疗阶段就显示出对化疗等药物的明显不耐受。三线治疗选择德曲妥珠单抗，正是基于其优异的结构设计，可有效降低全身性不良反应的风险，提高患者的耐受性，这点对于已经历多线治疗、身体状况相对较弱的患者尤为重要。尽管该患者三线治疗仍出现了不良反应，但均处于可耐受范围内。德曲妥珠单抗在剂量调整方面也显示出了灵活性。针对患者体重的下降，剂量由6.4mg/kg调整至5.4mg/kg，既确保了疗效，又减轻了药物对身体的负担。该患者三线治疗的PFS达到8个多月，相比二线治疗有所延长，这在一定程度上延缓了疾病的进展，为患者争取了更多的生存时间。
科室介绍
北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科：
科室规模：接诊量大，人员、硬件配置完备，拥有强大护理团队。
人才梯队：涵盖初、中、高级人才，是国内一流的人才培养肿瘤医院。
专业实力：专长于胃癌、结直肠癌、食管癌、胰腺癌等，诊疗水平国内领先，国际享有盛誉。
高生存率：胃癌患者5年生存率领先欧美，与日本持平；间质瘤病例治疗记录全球单中心最多。
MDT协作：国内最早发起MDT，集合多科室专家，MDT定时讨论，以病人为中心，共商最佳治疗方案，解决临床上的疑难问题。
临床研究：牵头多项国内外多中心临床研究，成果丰硕，在国内及亚洲久负盛名；参与制定多项消化道肿瘤的临床诊疗规范。
学术影响力：科室成员在多个学术团体担任重要职务，举办高影响力学术会议。
福建省肿瘤医院胃肠内科：
科室实力：由23、24区二个病区组成，共有医师20名，床位79张。现有主任医师7名、副主任医师7名等，人才梯队合理，技术力量雄厚。
收治病种：参照国家肿瘤区域医疗中心收治病种及核心技术清单，本亚专科应收治病种及核心技术覆盖率为100%，覆盖大肠癌、胃癌等，与国际同步的诊疗手段，包括化疗、免疫治疗等。
高生存率：中晚期胃癌患者5年生存率达国际先进水平，中晚期肠癌患者5年生存率达到国内先进水平。
荣誉认证：荣获多项国家级荣誉 ，如“青年文明号”“巾帼文明岗”“全国三八红旗集体”“全国优质护理服务先进病房”等，获批省级临床重点专科建设项目。
MDT协作：依托多个MDT小组，整合多学科专家，为复杂病情患者提供最优方案。
临床研究：每年新增多项临床研究，成果发表于高质量SCI期刊，多次在ASCO、ESMO等国际会议进行口头及壁报交流。
规范化诊疗：推动消化系统肿瘤合理用药基层培训工作，举办省级继续医学教育项目，参与制定国内CSCO指南，促进规范化诊疗。
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参考文献：
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