2024年10月5日，《Lancet》（IF=98.4）发表了一篇关于甲状腺功能减退症（甲减）的综述[1]，介绍了甲减的流行病学、遗传因素、病因和临床表现，强调了甲减在诊断和管理中的争议和注意事项，为未来的研究提供了方向。
原文链接：https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(24)01614-3/abstract
甲减是一种全球常见疾病，影响身体几乎所有系统。临床表现多样，从无症状到可能危及生命。典型症状包括疲劳、嗜睡、体重增加和不耐寒，这些都是非特异性的。甲减最常见的病因是慢性自身免疫性甲状腺炎（桥本氏甲状腺炎）。其他原因包括药物（如胺碘酮、锂剂和免疫检查点抑制剂）、放射性碘治疗和甲状腺手术。
甲减的诊断主要依赖于血清甲状腺功能测试。左甲状腺素单药治疗是甲减的标准治疗方法，安全且便宜，能使大多数患者甲状腺水平恢复到正常范围，并改善症状。然而，约10%的患者尽管甲状腺功能测试正常，仍有持续的不适症状。
甲减的诊断
促甲状腺激素（TSH）是评估甲状腺状态的首选标志物 。TSH的正常参考范围通常在0.4-4.0 mIU/L之间。如发现TSH浓度升高，首先应重复甲状腺功能检测以确认结果。因为TSH水平略微升高时，有高达50%的病例无需治疗即可自发恢复到正常范围。
下表总结了甲状腺功能检测的结果，并解释了每种模式可能的原因，包括临床甲减、亚临床甲减、中枢性甲减等：
表. 开始左甲状腺替代治疗前，甲状腺功能情况及可能的原因
甲状腺功能检测结果
最可能的原因
TSH↑
FT4↓
临床甲减
慢性自身免疫性甲状腺炎（最常见）
医源性（如胺碘酮）；甲状腺毒症治疗后（如放射性碘治疗、全甲状腺或部分甲状腺切除术）
药物
甲状腺炎后
甲状腺浸润
TSH↑
FT4→
亚临床甲减
慢性自身免疫性甲状腺炎（最常见）
医源性（如胺碘酮）；治疗甲状腺功能亢进后（如放射性治疗和部分甲状腺切除术）
甲状腺炎后
非甲状腺疾病的恢复期
TSH抵抗
药物（如胺碘酮）
Addison病
TSH↓→
FT4↓
中枢性甲减
下丘脑和垂体功能障碍
非甲状腺疾病的早期阶段
检测干扰
孤立性TSH缺乏
注：TSH，促甲状腺激素；FT4，游离甲状腺素
开始左甲状腺素替代治疗后，甲状腺功能检测的结果会发生变化，例如TSH水平可能下降，FT4水平可能升高。
表. 开始左甲状腺替代治疗后，甲状腺功能情况及可能的原因
甲状腺功能检测结果
最可能的原因
TSH↓→
FT4↓
左甲状腺素替代不足
吸收不良
治疗依从性差
检测干扰
TSH↓→
FT4↑
治疗依从性差（在检测当天服用了大量左甲状腺素）
检测干扰
非甲状腺疾病
药物（如胺碘酮和肝素）
对甲状腺激素耐药
甲减的治疗
开始治疗的TSH阈值
启动左甲状腺素治疗的TSH水平阈值仍存在争议 。过量的左甲状腺素治疗会导致TSH浓度较低，与不良心血管结局相关。临床甲减应立即启动左甲状腺素治疗，因为它通常有症状，并与不良的健康结局有关。
根据欧洲甲状腺协会（ETA）、美国甲状腺协会（ATA）和英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）指南，对于TSH水平≥10 mIU/L的亚临床甲减患者，可考虑使用左甲状腺素治疗，分两次进行，间隔3个月。亚临床甲减的治疗还需要考虑多种因素，包括年龄、症状、TSH水平以及患者的整体健康状况。下图总结了亚临床甲减患者开始左甲状腺激素替代治疗的考虑因素。
图. 亚临床甲减患者开始左甲状腺激素替代治疗的考虑因素和治疗阈值
左甲状腺素单药治疗
左甲状腺素是治疗甲减的首选药物，具有广泛的临床使用经验和数据支持。对于临床甲减，推荐的左甲状腺素剂量为每天1.5-1.8 μg/kg，可根据患者年龄和心血管状况进行调整。
左甲状腺素的吸收可能受到食物、饮料（尤其是咖啡因和牛奶）和其他药物（如钙和铁补充剂、抗酸药和质子泵抑制剂）的影响。因此，应明确向患者建议，最好是空腹（至少在饭前1小时）用水吞服左甲状腺素。如难以实现，可在睡前或在早餐前30分钟服用左甲状腺素。
治疗目标
左甲状腺素单药治疗的目标为TSH水平的正常化，以及身体和精神症状的缓解，同时避免治疗不足或过度治疗。
未实现治疗目标
TSH水平未实现正常
大量人群数据显示，一些服用左甲状腺素的患者TSH未能恢复正常：15%的患者TSH浓度低于参考范围，21%的患者TSH浓度高于参考范围[2]。
一些关键因素可能会妨碍患者甲状腺激素水平恢复正常，下框总结了最常见的原因：
框. 左甲状腺素替代治疗后，TSH水平仍持续升高的原因
生物利用度低
左甲状腺素剂量不足
依从性差
同时摄入钙和铁补充剂、消胆胺和咖啡因
胃酸过少引起吸收不良（质子泵抑制剂治疗、幽门螺杆菌感染或自身免疫性萎缩性胃炎）
炎性肠病、贾第虫感染或乳糜泻
左甲状腺素需求增加
怀孕
体重增加
新使用了可增加甲状腺结合球蛋白的药物（如雌激素）或促进左甲状腺素代谢的药物（如利福平、卡马西平和苯妥英）
其他原因
Addison病
TSH检测干扰
未缓解身体和精神症状
约10-15%的患者尽管TSH水平恢复正常，但存在残余症状。以下4方面的原因可能导致生活质量受损：（1）组织T3浓度过低；（2）与甲减并存的躯体症状和相关疾病；（3）持续的甲状腺自身免疫；（4）与甲减诊断相关的其他疾病和社会因素。
左甲状腺素单药治疗之外的其他治疗方法
联合治疗
如左甲状腺单药治疗未能实现治疗目标，临床医生需首先考虑以下因素，再开始联合甲状腺激素替代方案：
框. 未达到治疗目标时需要考虑的因素
确认甲减诊断的准确性；尤其要明确在开始左甲状腺素治疗时的症状和TSH浓度；注意左甲状腺素初始治疗时是否观察到明显的反应。
确保左甲状腺剂量充足。
考虑对合并症（包括非甲状腺疾病和自身免疫性疾病）的诊断。
注意可能影响治疗效果的心理疾病。
患有严重心血管疾病或心律失常的患者，可能因联合甲状腺激素替代治疗而导致不良结局。
联合甲状腺激素替代治疗可能会增加骨质疏松症的风险。
是否有怀孕计划？妊娠期间应避免使用T3。
是否存在生活方式的问题，如体重增加和疲劳？
如果症状没有得到显著改善，应如何处理？联合甲状腺激素替代治疗的风险-益处比可能并不乐观；如果症状没有改善，应考虑停止治疗。
检测甲状腺功能具有挑战性，因为游离T3（FT3）水平非常多变；在早晨服药前检查甲状腺功能（包括FT3水平）可能是一种潜在的方法。
最常见的联合甲状腺激素替代方案为左甲状腺素-T3的联合治疗。但其使用存在争议，目前尚无明确的临床试验显示其疗效优于左甲状腺素单药治疗。已有18项随机对照试验比较了联合治疗与左甲状腺素单药治疗的效果，但这些试验存在一些局限性，如样本量小和T3剂量不足[3]。
其他方案
近年来，患者和医生对使用干燥甲状腺提取物（DTE）作为替代方案的兴趣有所增长，其主要隐患是可能导致T3的超生理剂量。一项随机、双盲试验显示，相比左甲状腺素，DTE并未显著改善生活质量，但患者体重有所下降，近一半的患者倾向DTE优于左甲状腺素[4]。
甲状腺激素替代治疗的处方精简（deprescribing）
由于开始使用左甲状腺素的 TSH 阈值不断下降，人们越来越关注对于那些治疗效果轻微的患者，是否应考虑对左甲状腺素进行处方精简，尤其是那些已经过度补充左甲状腺素的患者。一项系统综述发现，多达三分之一的患者在停用左甲状腺素后仍保持甲状腺功能正常[5]。左甲状腺素的处方精简，最有可能使那些根据单次 TSH 测量结果被诊断为亚临床甲减且用药后症状未见改善的患者受益。
注：处方精简（deprescribing）是指减少可能导致患者损伤或不再获益的药物剂量或停药的管理过程
参考文献：
1. Lancet. 2024;404(10460):1347-1364.
2. JAMA Intern Med 2014; 174: 32–39.
3. Endocrinol Metab 2022; 37: 208–19.
4. Thyroid 2021; 31: 740–51.
5. Lancet Diabetes Endocrinol 2017; 5: 246–48.