近年来，全球肥胖率不断攀升，肥胖已成为严重威胁人类可持续发展的公共卫生问题。与此同时，育龄女性的肥胖流行率亦呈现与普通人群同步增长的态势，成为该群体面临的最普遍健康问题之一【1】。大量观察性研究已证实母亲肥胖与多种不良妊娠结局及并发症的关联，如子痫前期、妊娠期糖尿病、胎膜早破等。对于子代，母亲肥胖可增加早产、巨大儿及出生缺陷的风险；从长远角度考量，母亲肥胖还会对子代健康产生持久的负面影响，增加子代罹患心血管代谢性疾病、神经发育异常，甚至癌症的风险【2,3】。值得注意的是，观察性研究往往受到混杂因素、过度显著性偏倚和选择性报告等问题的影响，导致观察到的效应量被夸大【4】。截至目前，针对该领域的相关证据尚缺乏全面而系统的综合评估。
2024年10月11日，山东大学生殖医学与子代健康全国重点实验室陈子江/赵涵/赵世刚研究团队在Nature Human Behaviour发表了题为Maternal adiposity and perinatal and offspring outcomes: an umbrella review的研究论文【5】。该研究以伞形评价的方式系统性地梳理了母亲肥胖对围产期及子代健康(涵盖出生缺陷、心血管代谢及生殖健康、神经发育及精神健康、癌症)的影响，并对证据有效性和强度进行了全面评估。伞形评价作为一种继系统评价和荟萃 (meta) 分析之后的更高级别的循证医学分析方法，能够系统地收集并评估多个系统综述或meta分析中的现有证据，从而得出更为可靠和全面的结论。
该团队系统检索了PubMed、Web of Science及Cochrane Library三大权威数据库，对8068篇文献进行严格筛选，最终纳入了共计194项观察性meta分析、10项孟德尔随机化研究；同时对8329篇文献进行严格筛选，最终纳入78项干预性meta分析进行伞形评价。研究团队通过一系列统计学标准 (包括meta分析P值、样本量大小、小样本研究效应、95%预测区间等) 对每一项观察性meta分析的证据水平强度和可信度进行了细致评估，并据此将它们划分为五个证据等级：Convincing (class I) 、Highly Suggestive (class II) 、Suggestive (class III) 、Weak (class IV) 及Not Significant (NS) 。
文献筛选流程图
结果显示，有17项 (占比8.8%) 观察性meta分析被评为最高证据等级Convincing (class I) ，这些研究强有力地支持了母亲肥胖与12个不良围产期并发症及子代健康结局之间的关联，发现母亲肥胖可增加引产后剖宫产、新生儿1分钟Apgar评分低于7分、婴儿期死亡、产前抑郁发生风险，其子代患先天性心脏病、脊柱裂、脑瘫、女儿青春期提前以及注意力缺陷多动障碍的风险也大大增加。同时，这些高级别证据还支持母亲肥胖程度与子代脂肪质量及体脂比之间呈正相关关系。
受最高等级 (Convincing) 证据支持的不良结局
对于这12个受最高证据等级 (Convincing) 支持的不良健康结局，研究团队利用干预性meta分析和孟德尔随机化研究的结果来辅助验证观察性研究的结论。干预性meta分析证实了母亲孕前或孕期减重措施在降低产前抑郁风险方面的有效性，但在改善新生儿Apgar评分或调整子代脂肪质量及体脂比方面则未见显著成效，说明母亲肥胖带来的负面健康影响并不是都能通过孕前或孕期减重干预来改善的。此外，孟德尔随机化研究证实了母亲肥胖与子代体重及体脂之间的因果关系，这一结论支持观察性研究的结果；但孟德尔随机化研究并未发现母亲肥胖与先天缺陷之间的关联。
更大比例的观察性meta分析 (17.5%，34项) ，被评为Highly Suggestive (class II) 。这些meta分析支持母亲肥胖与妊娠期糖尿病、子痫前期、剖宫产、早产、死产、巨大儿、子代BMI增高、收缩压增高、子代患I型糖尿病等结局的关联。此外，12.9% (25项) 的观察性meta分析被评为Suggestive (class III) ，涉及胎膜早破、肩难产、过期产、产后出血等不良妊娠结局，子代自闭症、唇腭裂、智力发育异常、白血病等缺陷。30.9% (60项) 的观察性meta分析仅被评为Weak (class IV) ；剩余29.9% (5 8项) 未显示出显著关联。
Convincing和Highly Suggestive证据支持母亲肥胖与36种不良结局的关联
为确保研究结论的稳健性，研究团队还进行了一系列敏感性分析，分别探讨了原始研究设计类型 (即队列研究、病例对照研究、横断面研究) 及原始研究方法学质量 (依据NOS量表评估) 对证据等级评估结果的影响。结果显示，在仅纳入队列研究或仅纳入高质量原始研究时，原先被评为Convincing (class I) 的观察性meta分析依然稳固地保持了其最高证据等级，证实了结果的可靠性和稳健性。
综上所述，本研究通过伞形评价的方式，系统地总结并评估了母亲肥胖与围产期及子代结局之间的现有证据。值得注意的是，现有的孟德尔随机化研究仍然不足，特别是在涉及子代结局方面。孕前及孕期减重干预虽能减少部分母亲肥胖带来的不良健康影响，但并非全部。随着肥胖成为全球流行病，未来亟需进一步的干预性 和因果研究以确定母体肥胖对围产期和子代健康的全面影响，帮助制定更有效的疾病预防策略。
山东大学妇儿与生殖健康研究院陈子江院士、赵涵教授、赵世刚研究员为该论文的共同通讯作者。博士研究生杨子逸、硕士研究生冯庚辰、博士后高雪莹是该论文的共同第一作者。山东大学为第一作者和通讯作者单位。
https://www.nature.com/articles/s41562-024-01994-6
参考文献
[1] Creanga, A. A., Catalano, P. M. & Bateman, B. T. Obesity in pregnancy. N. Engl. J. Med. 387, 248–259 (2022).
[2] Poston, L. et al. Preconceptional and maternal obesity: epidemiology and health consequences. Lancet Diabetes Endocrinol. 4, 1025–1036 (2016).
[3] Razaz, N., Villamor, E., Muraca, G. M., Bonamy, A.-K. E. & Cnattingius, S. Maternal obesity and risk of cardiovascular diseases in offspring: a population-based cohort and sibling-controlled study. Lancet Diabetes Endocrinol. 8, 572–581 (2020).
[4] Ioannidis, J. P. A. Why most discovered true associations are inflated. Epidemiology 19, 640–648 (2008).
[5] Yang, ZY. et al. Maternal adiposity and perinatal and offspring outcomes: an umbrella review. Nature human behaviour. (2024).
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