2024年诺贝尔生理学或医学奖授予科学家维克托·安布罗斯（Victor Ambros）和加里·鲁夫昆（Gary Ruvkun）。
非生物专业的一看，可能第一反应是：
microRNA是个什么鬼？
今年诺奖看似冷门，其实和你的健康息息相关。
这一次诺贝尔生理学或医学奖，又是「发现第一人+深度研究」组合。
维克托·安布罗斯（Victor Ambros）等人在1993年，发现了第一个miRNA[1]。
- 注意，mRNA和miRNA是两个东西，前者是信使RNA，合成蛋白质的模版。后者是微小RNA，属于不参与蛋白质合成的非编码基因，基因编码长度22个左右（通常21~23个核苷酸）。
第一个被发现的miRNA是线虫体内的lin-4。
- 秀丽隐杆线虫作为一种最为简单又“复杂”的模式生物，对于人类分子生物学的研究贡献，真可谓是功不可没[2]。
加里·鲁夫昆（Gary Ruvkun）等人则是同年同实验室，发现了lin-4的作用机制[3]：
通过不完全的碱基配（靶向3’ UTR，也即3'端非编码区域，靠近编码区的尾部），来调控靶基因（LIN-14基因）的翻译表达，从而影响蛋白质合成，最终影响线虫的生长发育。
安布罗斯和鲁夫昆当年共同所处的实验室为麻省理工学院-霍维茨实验室。
正是在2002年，与悉尼·布伦纳、约翰·E·苏尔斯顿等人，共享诺贝尔生理学或医学奖的罗伯特·霍维茨（H. Robert Horvitz）所拥有的实验室。
霍维茨正是以研究秀丽隐杆线虫而著名，因发现细胞程序化凋亡的遗传调控机制而获得诺奖。
可以说，安布罗斯和鲁夫昆获得诺奖，与霍维茨实验室也有着莫大的渊源[4]。
你可能会想，miRNA不就是在秀丽隐杆线虫这样的小虫子里发现的吗？
真的有资格得诺奖吗？
发现这个有啥用呢？
其实一开始，鲁夫昆也真的以为自己的发现，并没有什么大用。
20世纪末期，正是分子生物学大发现的爆发期。然而从1993年鲁夫昆破译其机制以来，后来的多年时间，他在miRNA领域，都再也没有全新的突破，甚至没有找到第二个miRNA。
鲁夫昆等人一度怀疑，miRNA机制可能仅仅只是秀丽隐杆线虫身体内的特例，并不能推广到其它的动物身上。
如果真的是这样，这个研究对人类的贡献，将会变得微乎其微。
虽然，发现第一个miRNA的安布罗斯，在鲁夫昆研究的基础上，继续发现lin-4还能调控lin-28基因[5]，以及更多的作用机制，但整体上来说，研究依旧没有脱离秀丽隐杆线虫。
在分子生物学大发现的激荡时代，miRNA的发现，犹如一小块鹅卵石落入水中，不仅没有激起多少水花，还直接被其它研究者所忽视。
一直到2000年，才出现了转机。
加里·鲁夫昆在这一年，发现了同样可以调控线虫发育的第二个miRNA，let-7[6]，21个核苷酸长度。
通过相同的作用机制，靶向lin-41基因3’ UTR区，抑制该基因表达来调控线虫的生长发育。
虽然作用机制相同，但let-7的发现，却让miRNA的发现，对人类的贡献值得到极大程度的提升。
如果说发现lin-4是找到了穴道，那么发现let-7就是打通了任督二脉。
因为let-7无论是在秀丽隐杆线虫这样的线虫体内，还是果蝇这样的节肢动物体内，还是斑马鱼、人类这样的脊椎动物体内都存在，而且还非常的保守。
秀丽影杆线虫这样的原口动物，和人类的亲缘差距大约有6亿多年，也就是说，至少6亿多年前let-7基因就已经出现，而且在这长达6亿年的时间内，几乎都是在发挥差不多相同的机制，没有发生过什么变化。
安布罗斯和鲁夫昆的研究到了这一步，基本上已经完成了miRNA领域的奠基工作。
可以说，未来其它研究者发现miRNA越多、越重要，他们的研究价值和贡献就会进一步提高。
2006年，安德鲁·法尔（Andrew Fire）和克雷格·梅洛（Craig Mello）因为发现RNAi（RNA干扰）沉默基因表达现象而获得诺贝尔奖。在此之后，安布罗斯和鲁夫昆便长期作为诺贝尔奖预测备选之一，一直到今年才获得诺贝尔奖，可能正是和大量的其它miRNA的陆续发现有关。
时至今天，已经鉴定出超过5000种不同的miRNA，人类基因组中的miRNA数量预估超过1900个[7]，而一个miRNA并不是作用一个基因，而是成千上万的大量基因。人类为首的哺乳动物身体内，60%的基因都受到miRNA的影响[8][9]，而所有脊椎动物共通的miRNA，至少有90个。
- 可以看出，这个发现，同时也是分子生物学对进化/演化论的有力支持之一。但很明显，对于把演化作为基础的分子生物研究者，并没有兴趣用基础常识与反进化/演化论者对阵，而绝大多数的反进化/演化论者对此又是一无所知。
众多的miRNA，不仅与人类的发育相关，也和人类的各类疾病和治疗息息相关。
分子生物学的绝大多数贡献，其实最终指向的都是医学前沿，miRNA自然也不例外。
例如，一些听力、视力、骨骼、肌肉发育相关的疾病，一些种类的癌症都和miRNA失调有关[10][11][12][13][14]。
而合理利用miRNA的作用机制，可以靶向抑制细胞增殖，来治疗癌症[15]。同时，人体内对于有着缺陷的基因，具有自我修复机制。这个机制，同样需要miRNA的参与。miRNA通过调控DNA的自我修复，同样有利于癌症的治疗[16]。
除此之外，对于中风、心脏病、动脉粥样硬化、肾病、神经系统疾病，miRNA都具有潜在的治疗作用。
总的来说，miRNA的发现以及抑制的研究，无论是人类对生命的了解，还是对于医学的贡献，都是值得诺贝尔生理学或医学奖，而且它的分量随着前沿医学的发展，还会进一步提高。
虽然在分子生物学大发展的年代，miRNA是一个小小的领域，是一块激起小小水花的小小鹅卵石。但今天它激起的水花，已经成了一个庞大的领域，涉及众多的细小门类。
说不定在未来几十年，在这个领域的细分领域，还可能产生新的诺奖也不一定。
参考
- ^Lee, Rosalind C., Rhonda L. Feinbaum, and Victor Ambros. "The C. elegans heterochronic gene lin-4 encodes small RNAs with antisense complementarity to lin-14." cell 75.5 (1993): 843-854.
- ^Félix, Marie-Anne, and Christian Braendle. "The natural history of Caenorhabditis elegans." Current biology 20.22 (2010): R965-R969.
- ^Wightman, Bruce, Ilho Ha, and Gary Ruvkun. "Posttranscriptional regulation of the heterochronic gene lin-14 by lin-4 mediates temporal pattern formation in C. elegans." Cell 75.5 (1993): 855-862.
- ^Ellis, Hilary M., and H. Robert Horvitz. "Genetic control of programmed cell death in the nematode C. elegans." Cell 44.6 (1986): 817-829.
- ^Moss, Eric G., Rosalind C. Lee, and Victor Ambros. "The cold shock domain protein LIN-28 controls developmental timing in C. elegans and is regulated by the lin-4 RNA." Cell 88.5 (1997): 637-646.
- ^Roush, Sarah, and Frank J. Slack. "The let-7 family of microRNAs." Trends in cell biology 18.10 (2008): 505-516.
- ^Alles, Julia, et al. "An estimate of the total number of true human miRNAs."Nucleic acids research47.7 (2019): 3353-3364.
- ^Lewis, Benjamin P., Christopher B. Burge, and David P. Bartel. "Conserved seed pairing, often flanked by adenosines, indicates that thousands of human genes are microRNA targets."cell120.1 (2005): 15-20.
- ^Friedman, Robin C., et al. "Most mammalian mRNAs are conserved targets of microRNAs." Genome research 19.1 (2009): 92-105.
- ^Mencia, Angeles, et al. "Mutations in the seed region of human miR-96 are responsible for nonsyndromic progressive hearing loss." Nature genetics 41.5 (2009): 609-613.
- ^Hughes, Anne E., et al. "Mutation altering the miR-184 seed region causes familial keratoconus with cataract." The American Journal of Human Genetics 89.5 (2011): 628-633.
- ^de Pontual, Loïc, et al. "Germline deletion of the miR-17∼ 92 cluster causes skeletal and growth defects in humans." Nature genetics 43.10 (2011): 1026-1030.
- ^Calin, George Adrian, et al. "MicroRNA profiling reveals distinct signatures in B cell chronic lymphocytic leukemias." Proceedings of the National Academy of Sciences 101.32 (2004): 11755-11760.
- ^Akcakaya, Pinar, et al. "miR-185 and miR-133b deregulation is associated with overall survival and metastasis in colorectal cancer." International journal of oncology 39.2 (2011): 311-318.
- ^Gibert, Benjamin, et al. "Regulation by miR181 family of the dependence receptor CDON tumor suppressive activity in neuroblastoma." Journal of the National Cancer Institute 106.11 (2014): dju318.
- ^Hu, Hailiang, and Richard A. Gatti. "MicroRNAs: new players in the DNA damage response." Journal of molecular cell biology 3.3 (2011): 151-158.