【导读】远处转移是导致癌症患者死亡的主要原因，并导致手术效果不佳。在器官特异性转移发展之前，转移前生态位的形成，对于促进癌细胞的扩散至关重要。本综述深入探讨了转移前生态位的复杂情况，重点关注肿瘤衍生分泌因子、细胞外囊泡和循环肿瘤细胞在塑造转移性生态位中的作用。
2024年9月25日，郑州大学第一附属医院Yang Shuaixi团队在期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上发表了题为“Pre-metastatic niche: formation, characteristics and therapeutic implication”的研究论文。本综述旨在增强科学界对转移前生态位动力学的理解，并为开发有效的治疗策略，来对抗肿瘤转移提供见解。
https://www.nature.com/articles/s41392-024-01937-7
研究介绍
01
癌症转移涉及癌细胞从原发病灶扩散到远端器官，是癌症相关死亡的主要原因。当遗传不稳定的癌细胞适应远离原发肿瘤部位的组织微环境时，就会发生转移。肿瘤转移通常与不良预后相关。尽管已经开发了许多癌症治疗疗法，但转移仍然是癌症相关死亡的重要因素。
随着关于肿瘤微环境（TME）的新发现，癌症转移到特定部位，可以解释为特定微环境在捕获肿瘤细胞中起关键作用的过程。这是提出转移前生态位（PMN）概念的时刻，它特指未来转移部位的情况。PMN建立后，微环境以免疫抑制、增强血管通透性和血管生成为标志，所有这些都对肿瘤细胞的定居和增殖至关重要。
越来越多的证据表明，肿瘤在转移发生之前在靶器官中建立了PMN，为转移性肿瘤细胞提供了适合并支持其定植的微环境。PMN的特征是一个有利且适宜的组织微环境，它经历不同的分子和细胞改变，以建立专门用于转移的位置，或者为转移性肿瘤细胞“种子”的定植准备的肥沃“土壤”，从而促进肿瘤在远处器官中的定居并促进肿瘤转移。
PMN的形成涉及3个主要因素：原发性肿瘤衍生成分、肿瘤动员的BMDC和预期转移器官的局部基质微环境。阻止PMN的建立，可以有效降低癌症死亡率并提高免疫治疗的有效性。本文全面阐明了PMN的分子机制，特别关注其形成和特征。此外，团队预估了癌症治疗的未来进展。
转移前生态位研究的历史进展
研究进展
02
转移前Niche为癌症的远处转移提供土壤
发展中的肿瘤对宿主的影响，超出了局部TME。原发性肿瘤可以促进微环境在远处器官中建立，这些微环境通过旁分泌效应有利于癌细胞生长，这种现象称为PMN。PMN的建立涉及细胞成分和分子成分的复杂分类。已经证明，这些细胞成分和分子成分响应，来自原发性肿瘤的信号而发生转化，导致原本健康和耐药的次级器官和组织，转化为转移性肿瘤细胞定植的支持性“土壤”。
按时间顺序了解转移前生态位形成的机制
PMN的形成被认为是一个复杂的多阶段过程，涉及多个细胞和分子。这个过程从PMN的开始和发展到转移的建立，分为3个阶段：（a）原发肿瘤释放各种细胞和分子成分以远程控制PMN；（b）通过各种机制重塑PMN微环境以适应CTC定植；（c）CTC靶向特定器官进行浸润和定植以形成转移。
追踪从原发肿瘤到转移前生态位形成的路径
转移性器官转移前生态位的景观
转移的一个关键方面，是在靶器官中建立PMN，这为进入的癌细胞定植和增殖，创造了有利的微环境。PMN的组成显著影响转移的器官特异性扩散，决定癌细胞的器官嗜性。跨各个器官建立PMN的共同特征，包括炎症反应、血管生成和免疫调节。然而，不同器官中的细胞类型、微环境和分子信号传导，可能导致形成方法和影响元件的变化。研究这些共同点和差异，对于了解器官选择性转移和开发靶向治疗非常重要。
转移前生态位的治疗方法
由原发肿瘤编排的PMN，为肿瘤细胞在次级器官和组织中的后续转移，建立了有利的微环境。成熟的PMN可能通过促进CTC从血管外渗，并将肿瘤细胞吸引到生态位，来积极促进转移。目前的治疗策略通常只在肿瘤转移的特定阶段进行干预，目前没有针对肿瘤转移全过程的有效治疗策略。靶向参与PMN形成的分子成分、细胞成分和相关信号通路，以抑制其形成，可能是一种很有前途的癌症治疗策略。
转移前生态位的治疗方法：破坏转移土壤的策略。a 靶向转移前生态位形成中的细胞成分；b 靶向转移前生态位形成中的分子成分；c 靶向循环肿瘤细胞；d 靶向转移前生态位形成的信号通路。
研究结论
03
PMN作为肿瘤转移的关键环节，将继续成为癌症研究的热点。然而，仍有几个问题需要解决，包括：（1）手术切除原发肿瘤后，CTC能否继续存活？PMN可以继续形成吗？目前，临床上的一些患者在切除原发肿瘤后，仍会复发或在其他区域形成肿瘤。（2）手术后化疗和放疗引起的免疫系统抑制，能否为PMN的建立提供机会？在一些国家，术后放疗仍然是肿瘤切除患者的主要治疗方法。（3）靶向PMN的治疗能否发挥相应的作用？（4）所有原发性肿瘤都形成PMN吗？目前尚不明确是否所有原发性肿瘤都会导致PMN，因为这种现象可能因肿瘤类型和个体因素而异。
参考资料：
1.Suhail, Y. et al. Systems biology of cancer metastasis. Cell Syst. 9, 109–127 (2019).
2.Gerstberger, S., Jiang, Q. & Ganesh, K. Metastasis. Cell 186, 1564–1579 (2023).
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