*仅供医学专业人士阅读参考
抽丝剥茧，揭示肥胖治疗潜力
整理：柴柴
点评：钟倩 博士
2024年9月9日至13日，第60届欧洲糖尿病研究协会（EASD）年会于西班牙马德里盛大召开。在此次大会上，William Roell教授围绕葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）在脂肪组织中的作用机制和其与胰高血糖素样肽-1（GLP-1）在代谢过程中的独特功能，展开了精彩演讲。
医学界就演讲相关重点整理如下，并特邀四川大学华西医院内分泌代谢科钟倩博士进行点评，以飨读者。
图 William Roell教授汇报中
开端：GIP受体是否能在脂肪细胞上表达？
GIP和GLP-1均为由肠道L细胞分泌的肠促胰素。目前，一些靶向GIP受体的多重激动剂已取得成功，这进一步凸显了GIP受体药物的潜力。相较于GLP-1，GIP具有哪些独特之处呢？
现有资料表明，两种受体在中枢神经系统中均有表达，可能通过受体的激活调节食欲、行为和能量消耗，在胰岛素敏感性和代谢方面存在间接益处；在胰腺，这两种受体可以调节胰岛素和胰高血糖素的分泌，对血糖控制产生深远的影响。
其他方面，GLP-1受体激活可以调节胃排空，但这一作用并不适用于GIP。在骨骼肌中，尽管这些受体可能不直接表达，但是对提高胰岛素敏感性和改善葡萄糖处理能力有间接作用。既往研究还发现，GIP和GLP-1受体皆在心血管系统中表达，无论是在心脏、血管还是肾脏，都具备一定的调节功能。
由此可见，脂肪组织可能是理解GIP相较于GLP-1潜在益处的关键之处。
William Roell教授提出猜想，GIP受体可能在脂肪组织中表达，而GLP-1受体则没有。那么，GIP受体是否真的在脂肪细胞上表达？GIP受体激动剂是如何影响脂肪组织功能的？
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为此，William Roell教授团队进行了相关试验。研究团队开发了一种方法，能够生成特异性标记GIP受体或GLP-1受体的荧光肽，通过将这些肽与活体脂肪组织孵育并进行成像，接着对这些脂肪细胞进行对比染色（绿色部分），以识别脂肪细胞及其脂肪组织。结果发现，GIP受体荧光肽确实结合到了脂肪细胞表面（图1）。
图1
接着，研究人员比较了GIP受体、GLP-1受体与脂肪细胞结合的情况。研究发现，在人类脂肪组织中，GIP受体可以很好地标记脂肪细胞表面，而GLP-1受体则没有同样的效果。在小鼠的脂肪组织中也观察到了同样的结果（图2）。
图2
研究人员还尝试研究了GIP受体在血管表面的标记情况，发现GIP受体在血管表面高度表达。
为了进一步研究GIP受体的表达情况，研究人员进行了RNA原位杂交（RNA scope）试验。由于脂肪细胞的大部分空间都被脂肪滴占据，在亚群脂肪组织中，细胞质较少，这使得RNA原位杂交有一定难度。于是用紫色染色方法对脂肪细胞进行了对比染色，以更好地识别脂肪细胞和脂肪组织中的非脂肪细胞部分（图3）。研究结果显示GIP受体在脂肪细胞和非脂肪细胞中都有表达。
图3
为了进一步验证GIP受体在脂肪细胞和非脂肪细胞中的表达差异，研究人员对脂肪组织中的脂肪细胞和基质血管成分（SVF）进行了TaqMan（荧光探针）分析，研究发现，相比于SVF，在脂肪细胞中，GIP受体表达增加。同时，研究人员发现GLP-1受体并未在这些亚群（脂肪细胞和非脂肪细胞）中表达（图4）。
图4
研究人员还探索了GIP受体的表达是否与脂肪细胞的分化过程有关。结果显示，GIP受体在成熟脂肪细胞中表达增加，但GLP-1受体在分化过程中始终未见表达。这表明，GIP受体的表达可能是脂肪细胞分化过程中正常的一部分（图5）。
图5
研究人员还发现GIP受体能够激活信号传导并调节脂肪细胞的功能，尤其是在脂解过程中。
接下来，研究人员利用分化成熟的脂肪细胞模型，分别进行GIP和GLP-1的剂量反应试验。结果显示，GIP能够显著增加环磷酸腺苷（cAMP）的积累，而GLP-1则没有类似效果（图6）。这表明，在多重受体激动剂中，GIP受体可能是调节脂肪组织功能的关键。
图6
William Roell教授表示，目前的研究表明GIP受体在脂肪细胞中表达并能够调节脂肪细胞的功能，而GLP-1受体在脂肪组织中无表达。这可能是多重受体激动剂通过GIP受体与脂肪组织相互作用的独特机制。
溯源：GIP如何调节葡萄糖代谢？
研究人员继续探索了GIP调节脂肪组织功能的机制，特别是在胰岛素敏感性和葡萄糖代谢方面的潜在益处。研究表明，GIP能独立于胰岛素发挥类似作用，促进葡萄糖摄入，但效果不如胰岛素。当GIP和胰岛素共同作用时，葡萄糖摄入量会进一步增加，这表明两者在饱食状态下可以协同作用，增强葡萄糖清除。
研究人员进一步发现GIP本身不会直接激活AKT磷酸化（胰岛素信号传导关键步骤），但当GIP与胰岛素共同作用时，AKT磷酸化水平显著增加。这表明GIP能够提高脂肪细胞对胰岛素的敏感性（图7）。
图7
为了进一步验证这些结果，研究人员进行了高胰岛素钳夹试验，并使用放射性标记的葡萄糖来追踪葡萄糖的代谢途径。结果表明，急性GIP输注并没有改善全身胰岛素敏感性，但在脂肪组织中，研究人员观察到了胰岛素刺激下的葡萄糖转运增加。也就是说，GIP能够促进葡萄糖在脂肪组织中的清除。
同时，研究人员还发现GIP不仅能促进葡萄糖摄取，还能促进这些葡萄糖用于甘油合成，从而支持脂肪储存。
William Roell教授指出，上述研究结果表明，长效GIP受体激动剂可以改善饱食状态下脂肪组织中的葡萄糖清除，并通过甘油合成促进脂肪储存。
求因：GIP对脂质代谢的影响
脂肪细胞分泌的脂蛋白脂肪酶（LPL）可以帮助分解甘油三酯，从而促进脂肪酸的吸收。研究人员发现，GIP能够显著增加LPL的表达、分泌和活性，从而促进脂肪酸的吸收。这表明，GIP和胰岛素在促进脂肪储存方面具有协同作用。
为了在体内验证这一发现，研究人员对饮食诱导肥胖（DIO）小鼠进行了口服脂质负荷实验。结果显示，长效GIP受体激动剂能够加速小鼠血液中甘油三酯的清除。当研究人员使用LPL抑制剂阻断LPL功能时，GIP的效果消失，这表明GIP通过调节LPL来促进脂肪的清除。
接着，研究人员使用标记的人工乳糜微粒，并将其注入小鼠体内，发现GIP能够显著增加脂肪组织中标记脂肪的积累，这进一步支持了GIP通过脂肪组织起到清除脂肪的作用。
似乎所有证据都表明，在进食状态下，长效GIP受体激动剂可通过改善葡萄糖和脂质向脂肪组织的分配，从而导致脂肪组织正平衡增加。
为了验证这一点，研究人员使用GIP受体激动剂对小鼠进行了大约两周的处理，发现小鼠的体重无增加、甘油三酯水平降低；同时观察到小鼠伪空腹血糖降低，而胰岛素水平没有变化，这可能提示长效GIP受体激动剂可以增加胰岛素敏感性（图8）。
图8
结合GIP对于葡萄糖的作用机制研究结果，William Roell教授表示，GIP受体激动剂可以通过改善脂肪和葡萄糖的分配来提高脂肪组织功能，且不会导致体重增加或脂肪堆积。
特性：GIP与GLP-1协同作用，1+1＞2？
在禁食状态下，脂肪组织需要通过脂解释放储存的能量以供身体使用。研究人员发现，GIP能够刺激脂解，而胰岛素则抑制脂解。当胰岛素水平较高时，GIP的脂解作用被完全抑制，这表明GIP的脂解作用只在胰岛素水平较低的禁食状态下发挥作用（图9）。
图9
研究人员还发现，在GLP-1受体激动剂的协同作用下，当减少食物摄入，GIP能够增强脂肪组织中的脂解作用，促进脂肪的氧化利用。这表明在热量需求增加的情况下，GIP能够提高脂肪组织释放能量的效率。
以替尔泊肽（Tirzepatide）为例，其可增强脂肪细胞的脂解作用。一方面，当胰岛素水平较高时，这一效果减弱，表明胰岛素抑制了该药物的脂解作用。另一方面，其可能具有差异化作用：在胰岛素水平升高时增强脂质清除，而在脂质水平较低时改善脂解，即替尔泊肽能够在不同代谢状态下调节脂质代谢。
在代谢需求较高的情况下，增强的脂解功能可能有助于增加身体对脂质的利用。 这突出了该类药物治疗肥胖或代谢综合征的潜力。
William Roell教授指出，长效GIP受体激动剂可以通过调节脂肪细胞中的脂解和脂质存储机制，改善饱食状态和禁食状态下的能量代谢。这一作用在胰岛素水平较低时尤为显著，有助于在热量需求增加时，提高脂肪的利用效率。
小结
William Roell教授最后总结道，上述研究揭示了GIP在调节脂肪组织中的碳水化合物和脂质代谢方面的独特作用。在饱食状态下，GIP能够促进葡萄糖和脂肪的吸收，而在禁食状态下，GIP能够促进脂肪的分解和能量释放。这为靶向GIP受体的多重激动剂在肥胖和代谢紊乱治疗中的应用提供了重要的理论基础。
专家点评
William Roell教授的报告，深入探讨了GIP受体在脂肪组织中的表达及其代谢作用，为肥胖和代谢紊乱的治疗提供了新的视角。 GIP的作用不仅局限于增强胰岛素敏感性，更重要的是它在脂肪组织中的作用，包括促进葡萄糖摄取、调节脂质代谢以及在不同代谢状态下的双重作用机制。 这一发现或将为代谢综合征治疗策略的优化带来突破。
作为内分泌代谢领域的研究者，我认为这项研究对肥胖管理的临床应用具有重要意义。传统上，GLP-1已在肥胖治疗中取得显著成果，而GIP的作用尚未被充分挖掘。William Roell教授团队通过精密的实验设计，揭示了GIP在脂肪组织中独特的受体表达及其在代谢调控中的潜力，这为我们开辟了更广阔的治疗前景。
尤其是在多重受体激动剂（如替尔泊肽）中的应用前景，GIP与GLP-1的协同作用展现了1+1>2的效果，不仅在胰岛素敏感性方面有着显著改善，还能够调节饱食与禁食状态下的脂肪代谢。这种协同机制为肥胖、糖尿病及其他代谢相关疾病的治疗提供了更加个性化和精准的方案。但是，这类多靶点药物对心血管病变及总死亡的影响目前缺乏循证医学证据，其前途取决于这方面的证据。
通过进一步探索GIP受体与脂肪组织的相互作用机制，我们有望开发出更多具备针对性治疗效果的药物，为解决肥胖提供新武器。
专家简介
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参考文献：
[1] Hammoud R, Drucker DJ. Beyond the pancreas: contrasting cardiometabolic actions of GIP and GLP1. Nat Rev Endocrinol. 2023 Apr;19(4):201-216.
[2]Nauck MA, D'Alessio DA. Tirzepatide, a dual GIP/GLP-1 receptor co-agonist for the treatment of type 2 diabetes with unmatched effectiveness regrading glycaemic control and body weight reduction. Cardiovasc Diabetol. 2022 Sep 1;21(1):169.
责任编辑｜冯梓莹
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