图片来源：摄图网
近日，康诺亚的司普奇拜单抗获批上市，成为国产首个、全球第二款IL-4Rα抗体药物。而就在不久前，中国创新药才刚迎来两个“首款”国产IL-17A单抗，智翔金泰的赛立奇单抗和恒瑞医药的夫那奇珠单抗。
三款自免创新药的获批，不仅打破了外资药企在中国的垄断地位，填补了国产银屑病、特应性皮炎生物制剂领域的空白，同时也标志着国产自免创新药崛起的开始。
随着中国创新药的加入，全球千亿美元自免药物市场也迎来变局。
千亿美元
自免药物市场规模快速增长
智翔金泰和恒瑞医药获批的两款IL-17A单抗所针对的银屑病，是人类历史上存在最为悠久的疾病之一。早在公元前2000年就有相关记载，患者躯干、四肢伸面和头皮等部位表现为边界清晰的红斑、丘疹、斑块等，上覆银白色鳞屑，伴有明显的瘙痒。
在当时，银屑病经常与其他疾病混淆，认为这是由细菌感染引起的传染病，类似麻风病，直到18世纪，人们才将银屑病与麻风病区分开来。
随着时代的发展，人们又发现银屑病并不只是单纯的皮肤病，而是一种与免疫相关的疾病。是由遗传、环境等因素造成机体免疫功能紊乱，导致T细胞过度活化，产生过多的细胞因子，进而促进皮肤细胞增殖速度加快。这种异常的免疫反应导致了皮肤细胞的快速生长和炎症反应，形成了银屑病病变。
与银屑病类似，由于机体免疫系统异常而对自身抗原产生免疫反应，进而导致自身机体损伤的疾病被统称为自身免疫性疾病。
与肿瘤相比，自身免疫性疾病的患病率虽然较低只有5-8%，但其病程长，无法被根治，一旦确诊就将伴随患者终生，被认为是继癌症、心血管疾病外第三大慢性病。
根据美国自身免疫相关疾病协会统计，目前已发现100多种自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、银屑病等。但是大多数自免疾病致病机制尚不明确，长期缺乏有针对性的治疗药物，存在极大的市场需求。
随着近年来自免领域创新药不断取得突破，全球自免药物市场规模快速增长，2022年达到1323亿美元，生物药占据其中的72.9%，考虑到巨大的患者基数以及长期高频的用药方式，预计2030年全球市场规模将达到1767亿美元，成为仅次于肿瘤的第二大疾病药物市场。
全球自免药物市场规模（十亿美元）
图片来源：弗若斯特沙利文
但在国内，自免创新药尚处于起步阶段。根据弗若斯特沙利文数据，截至2022年，中国自免药物市场规模仅36亿美元，且依然以糖皮质激素等老药为主，生物药等新型药物的渗透率很低。随着新型生物药的数量、渗透率以及医保覆盖率不断提升，预计到2025年国内自免市场规模将达到81.9亿美元，并在2030年达到247亿美元，展现出巨大的市场潜力和发展空间。
然而，由于自免疾病发病机制复杂，涉及多个基因、环境因素和免疫系统的异常反应，同时临床试验难度也较大，评估药物疗效和安全性需更长时间和更复杂的指标，导致自免疾病药物研发存在较高的技术壁垒。
但同时，由于免疫相关通路相互影响，单个靶点药物通常可以适用于多种自身免疫疾病，让自免靶点拥有“Pipeline in a drug”的潜力，即“自带管线的药物”。药企可以用更低的临床成本，最大化一个产品的商业化潜力，并实现极大的商业价值。
全球市场
新旧王更替
2023年，全球销售额前十的药品中，有三款为自身免疫性疾病药物：艾伯维的阿达木单抗144.04亿美元、赛诺菲/再生元的度普利尤单抗115.88亿美元、强生的乌司奴单抗108.58亿美元。
表1. 2024H1自免药物销售额TOP10
数据来源：药智网，图片来源：博药
其中，阿达木单抗（修美乐）是全球第一个获批上市的全人源化TNF-α抑制剂，于2002年12月获得FDA批准，其首个适应症就是自免领域的大适应症类风湿性关节炎（RA）。
此后，雅培制药（艾伯维前身）继续对阿达木单抗新适应症的开发，经过多年不懈努力，阿达木单抗的适应症达到了数十个，包括银屑病关节炎(PsA)、强制性脊椎炎(AS)、克罗恩氏病(CD)、幼年特发性关节炎(JIA)等。
2012年，在上市的第10年，修美乐一举击败立普妥，以94.8亿美元登顶全球药物销售冠军，成为新一任的“药王”，并在此后连续11年蝉联“药王”宝座，上市以来累计销售额超过2000亿美元，创下了医药界的“神话”。
2023年，随着专利到期、生物类似药的批量上市，阿达木单抗的销售额出现大幅下滑，并被默沙东的K药抢走了全球“药王”宝座。
数据来源：根据企业财报整理
2024年上半年，赛诺菲/再生元的度普利尤单抗销售额66.6亿美元，取代阿达木单抗，成为自免领域的新“药王”。
随着新老“药王”更替，全球自免领域的热门靶点也从TNF-α抑制剂转变为 IL 、JAK等靶向药物。
新“药王”度普利尤单抗就是一款IL-4R单抗， 2017年获批首个适应症特应性皮炎至今，已在全球范围内获批了包括哮喘、结节性痒疹、慢性自发性荨麻疹和慢性阻塞性肺疾病等在内的7个适应症。目前还有多个适应症已处于临床后期阶段，包括过敏性鼻炎、瘙痒、嗜酸性粒细胞性食管炎等，未来随着更多适应症上市，销售额还将继续增长。
此外，在靶向IL药物领域，还有多款“重磅炸弹”，包括强生的乌司奴单抗（IL-12/IL-23）、艾伯维的瑞莎珠单抗（IL-23）、诺华的司库奇尤单抗（IL-17）、强生的古塞奇尤单抗（IL-23）、罗氏的托珠单抗（IL-6R）、礼来的依奇珠单抗（IL-17）等，2023年销售额均超过了20亿美元。
在生物制剂占据主导地位的同时，口服小分子靶向药也开始从肿瘤转战自免。目前全球共有17 款JAK抑制剂获批，包括诺华的芦可替尼、辉瑞的托法替尼、礼来的巴瑞替尼、艾伯维的乌帕替尼等。
其中，艾伯维的乌帕替尼2019年获批上市，仅用4年时间，销售额就达到39.69亿美元，2024年上半年更是达到25.23亿美元，同比增长57.3%，超越芦可替尼成为全球最畅销的JAK抑制剂。
此外，自免领域还有其他靶点药物，包括罗氏的奥瑞珠单抗（CD20）、武田制药的维得利珠单抗（α4β7）、BMS的阿巴西普（CD80XCD86）等，这些靶点药物均得到了临床及市场的验证。
其中，罗氏的奥瑞珠单抗是一种靶向B细胞表面分子CD20的人源化单抗，最早被FDA批准用于复发型多发性硬化症（RMS）的治疗，由于其长效性，只需每6个月进行一次静脉注射即可，与干扰素相比，其2年内复发率降低46%，致残风险降低43%。同时，其亦存在皮下注射剂型，给药时间缩短至10分钟，优秀的疗效和便捷的给药方式使其在MS市场中独占鳌头，2023年全球销售额高达71.32亿美元。
在全球创新药日益发展的今天，自身免疫性疾病药物市场成为跨国药企业绩增长的主要动力来源之一，各大巨头纷纷通过自研、并购、BD等举措，抢占自免赛道。随着靶点药物更新迭代，新老“药王”争夺战还在继续。
国内市场
国产新药强势崛起
与自免药物在国外是仅次于肿瘤的第二大疾病药物市场不同，自免领域市场在国内被严重低估。
创新药方面，目前国外已上市的自免创新药超过380款，而国内仅有117款，其中仅21款由国内药企自研。
不仅产品数量少，在市场销售表现方面也是冰火两重天。“药王”阿达木单抗2010年进入国内市场后销售额也不甚理想，根据中国医药工业信息中心 PDB数据库显示，2012年全国22个重点城市的400多个样本医院中，修美乐的销售额仅为1666万元，2015年销售额为2385万元，此后连续三年下降。
2018年，修美乐在中国样本公立医院和样本连锁药店的销售额分别仅有2120万元和1460万元。次年，百奥泰的阿达木单抗生物类似药（格乐立）获批上市，截至目前已有至少7款国产阿达木单抗生物类似药获批。
然而“药王”的挫折并未影响后来者前赴后继进入中国市场。如赛诺菲的度普利尤单抗，2020年进入中国后，销量一路突飞猛进，2024年预期在中国区的销售额达到79亿元；诺华的司库奇尤单抗在国内上市仅三年，销售额就突破35亿元。
度普利尤单抗、司库奇尤单抗出色的销售表现激活了中国自免药物市场，让国内药企切切实实感受到自免市场的巨大潜力，纷纷加入布局。其中，处在第一梯队的企业包括：恒瑞医药、三生国健、智翔金泰、荃信生物、康方生物、君实生物等。
在TNF-α抑制剂方面，国内至少有17款TNF-α产品获批，竞争十分激烈。其中三生国健在2005年上市的益赛普是辉瑞原研药“依那西普”的生物类似药，凭借先发优势，这款产品主导了国内自免药市场近15年之久，2018年销售额达到11.1亿元，市场占有率达到64%。
此后，随着修美乐和强生的类克降价进入医保，大量TNF-α生物类似药获批上市，以及“3+N”集采政策的落地执行，益赛普销售额大幅下滑，只能选择主动降价提高市场渗透率，2024年上半年实现3.3亿销售收入，同比增长9.4%，但早已今非昔比。
在目前最为火热的IL领域，受度普利尤单抗这个爆款大单品的影响，IL-4R是最受关注的靶点。国内有近20家公司布局，包括康诺亚/石药集团、荃信生物/华东医药、康乃德生物/先声药业、智翔金泰、三生国健等。康诺亚的司普奇拜单抗于9月12日获批上市，是国产首个IL-4R，并且从疗效上展现出同类最佳的潜力。其余几家产品也均进行到III期临床，未来几年将迎来密集上市。
同样热门的还有IL-17，在夫那奇珠单抗和赛立奇单抗获批上市之前，国内已有4款进口产品获批上市。此外，在IL-17领域，还有康方生物、华博生物、三生国健、君实生物等多款临床后期产品也即将上市。
在小分子JAK抑制剂方面，竞争同样白热化。据不完全统计，国内有超50款JAK抑制剂在研，其中泽璟制药的杰克替尼、恒瑞医药的艾玛希替尼、迪哲医药的戈利昔替尼已进入NDA阶段。
从当前的研发管线布局来看，未来国产自免赛道的“内卷”将不亚于“PD-1”。然而，国内企业的研发重点都过分集中在IL-17、IL-4、JAK这类可以拓展广泛适应症的靶点上，市场上充斥着me to或是me better的产品，缺乏核心竞争力。
但也有部分企业选择了差异化的靶点进行探索，例如TLR、TSLP、FcRn、CD40、Ox40L、BTK等靶点。其中，再鼎医药从Argenx引进的FcRn抑制剂Efgartigimod已于2023年获批，和铂医药与石药集团合作开发的抗FcRn单抗也在今年申请上市并获受理。
表2. 部分国产自免管线
数据来源：根据公开资料整理，图片来源：博药
除此以外，在癌症治疗领域大放异彩的CAR-T细胞疗法也在自身免疫疾病治疗领域取得进展。国内已有几十款CAR-T产品管线正在开发用于治疗自身免疫疾病，公司包括驯鹿生物、瑞顺生物、药明巨诺等。
结语
作为全球仅次于肿瘤的用药市场，自免领域一直蕴藏着巨大机遇，国内自免市场处在爆发的前夕，国产替代是接下来的主要趋势。同时，由于欧美地区强大的支付能力，出海是自免创新药兑现价值的最佳路径。2022年，冠昊生物的本维莫德乳膏成功获得美国FDA批准上市，是美国25年来获批治疗银屑病的首款外用新分子实体药物。2024年9月18日，Organon宣布以约12亿美元的总对价收购Roivant子公司Dermavant。该公司的核心产品就是本维莫德。目前还有不少Biotech将临床前或临床早期管线以BD授出或合作研发的方式出海，但未来能否在国际市场上占得一席之地，仍需比拼原始创新能力，只有具备差异化核心竞争力的产品，才能更好地兑现产品价值。
参考资料
1. 《自免药物销售额TOP10》，药智网，2024年09月05日
2.《国产自免，即将深陷百药大战》，动脉网，2024年03月18日
内容来源：博药 | 撰稿作者：陈正青
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