作者|马芬
单位|深圳市光明区人民医院
前言
肝素类药物应用于临床已有数十年的历史，被广泛用于抗栓治疗。但是部分患者，特别是重症患者在应用规定量肝素后活化凝血时间（activated clotting time，ACT）值达不到预期水平，即出现肝素抵抗（HR）现象，影响治疗效果，已日渐引起临床医师的重视。
目前为止，肝素抵抗的概念尚未形成明确共识，在接受体外循环治疗的患者中，肝素抵抗被定义为：肝素剂量达500 U/kg时，ACT仍<480s［1］。
但由于缺乏高质量研究证据以及anti-FXa检测方法并未普及，一定程度制约了该实验室诊断指标被临床统一采用，临床上通常将需要很大剂量肝素才能达到抗凝治疗目标范围，或普通肝素（UFH）给药量增加后活化部分凝血活酶时间(APTT)并未相应延长等现象概括为肝素抵抗［1］。
本文分享了一个相关案例，与广大同仁一起学习总结，具体如下：
案例经过
患者，王X，男，49岁，2024年5月9日因“突发胸痛并大汗淋漓、晕厥4小时余”入院，急诊科心电图（复苏后）显示：急性广泛前壁、右室心肌梗死。转入重症监护病房（ICU）后，患者意识昏迷，气管插管、呼吸机辅助呼吸。
5月10日凌晨2点，患者上体外膜氧合（VA-ECMO），随即使用普通肝素钠注射液（国采）进行抗凝治疗，剂量为6250IU，后续一直肝素维持治疗。
5小时后静脉采血检测凝血七项，结果APTT为73.9秒(正常参考值20-39秒)，TT>160秒（正常参考值14-21秒)，临床判断肝素抗凝效果明显，其后2天凝血检测结果基本同上。
5月12日下午4点复查凝血五项，APTT 36.5秒，TT为26.6秒，临床反馈肝素抗凝效果不佳，随后2天连续监测凝血五项，肝素剂量维持在6250IU--12500IU，但凝血检测均显示APTT、TT结果基本正常。
5月14日，临床再次电话沟通：凝血检测结果与肝素用量不符。
当日检验人员立即复核近日室内质控，确认质控在控、仪器状态正常。因科室另有一台不同品牌凝血检测仪，查看该患者近几日在两台不同品牌凝血检测仪（SYSMEX CN6000/SEKISUI CP3000）上检测的数据，显示不同仪器检测结果相近，结果见表1。
表1 凝血相关项目检测结果
检查患者近几日标本，外观均正常，基本排除因脂血和黄疸对凝血检测的影响；自入院以来，患者肝肾功能一直异常，并非近日才出现，肝素丢失导致抗凝无效可能性不大；
建议临床加做血栓弹力图，血栓弹力图普通杯和肝素杯均显示结果正常，说明患者体内无明显的肝素存在证据，结果见图1。
血栓弹力图普通杯检测
血栓弹力图肝素杯检测
图1 血栓弹力图检测
建议临床加大肝素用量后复查凝血检测，结果较之前略有增加，但仍与肝素用量不符，结果见表2。
表2 加大肝素剂量后凝血相关项目检测结果
下图表示APTT及TT的变化：
APTT变化趋势
TT变化趋势
图2 凝血相关检测项目变化趋势
因本院未开展anti-FXa检测，故将标本送到本市另一家医院进行检测，回报结果0.01IU/ml（检测仪器：STRGO，型号：STA-R MAX），普通肝素治疗剂量参考区间：0.35-0.7IU/ml。
至此，基本可以确定：该患者样本的凝血检测及血栓弹力图检测结果是准确的，下一步需要分析出现肝素抗凝无效的原因。
案例分析
肝素抵抗根据发生机制分为抗凝血酶AT介导和非抗凝血酶AT介导两类。该患者ATIII检测结果一直处于接近正常参考区间范围，故考虑应不属于此类情况。
非AT介导的肝素抵抗常见的病因有四类：
（一）肝素诱导的血小板减少症（heparin induced thrombocytopenia,，HIT），
（二）重症感染，
（三）接受体外循环或ECMO治疗，
（四）Xa因子逆转剂[2]。
回顾患者血常规结果，PLT轻度降低，且随着肝素的持续使用及用量增加，PLT并未出现相应减少，基本排除HIT。患者左侧股动脉穿刺做了PCI手术，术后很快拔除了鞘管，但由于旁边有条股静脉导管，持续抗凝，导致不好压迫，于5月10日出现大出血，临床一直在进行对症治疗，与临床沟通后，确认未使用Xa逆转剂。
患者因病情需要于5月10日凌晨2点建立ECMO通路，在接受ECMO等体外循环的患者中，通常将肝素使用剂量超过500U/kg才能达到ACT400～480s（参考范围存在差异）的情况确认为存在HR[3]，本院无法检测ACT，但患者APTT自5月12日起在持续使用治疗剂量（甚至加大剂量）肝素的前提下一直趋于正常。
查近几日检测结果，患者感染相关指标一直处于持续升高状态，有文献提示，当细菌感染或者出现急性呼吸窘迫综合征（ARDS）或者急性肺损伤以及呼吸衰竭时，血清中的肝素结合蛋白(Heparin-binding protein，HBP)水平会逐步提升[4][5]，HBP是一种由中性粒细胞产生的小分子蛋白质，在炎症反应中扮演重要角色，它参与调节血管通透性、炎症细胞的迁移以及凝血等过程。
在感染性疾病中，HBP的水平会显著升高，是细菌感染早期标志物[4]，而HBP又有极强的肝素结合能力，其水平升高可导致肝素类药物失活，生物利用度降低[2]，考虑到患者感染相关指标一直呈上升趋势，本例患者第二、三种情况导致肝素抵抗可能性大，因此推荐加测HBP；
因本院未开展肝素结合蛋白检测，且深圳市也少有医院进行此项目检测，故将标本送到广州市另一家三甲医院进行检测（检测仪器：中翰盛泰，型号：jet -istar 800），回报结果为68.3ng/mL，（参考区间：＜11.4ng/mL）。
至此可基本确定：该患者的肝素抵抗很有可能是由于肝素结合蛋白升高导致。HBP与肝素结合，使其抗凝活性下降，这是此患者肝素抵抗的可能解释之一；患者自使用ECMO后，凝血检测显示APTT逐渐趋于正常，显示肝素抵抗，故ECMO的使用也是此患者肝素抵抗的另一解释。
确定患者可能为肝素结合蛋白升高导致的肝素抵后，与临床沟通，建议更换抗凝剂。
总结
本案例是一例少见的由于肝素结合蛋白增高，导致肝素抵抗的病例。
在疑似肝素抵抗时，anti-FXa是一种更可靠的检测方法，对于anti-FXa测定结果进行分析时，应基于凝血功能，常规临检生化检查，临床表现，联合用药以及最后一次剂量等多方面因素做综合评估。
对于临床出现肝素类抵抗原因是多种的，实验室现有的检测手段APTT或anti-FXa并不能完全体现。
当临床确认存在肝素抵抗时，可考虑更换抗凝剂，如阿加曲班[6]，但由于本院无此药品，临床医生对患者病情进行了综合评估后，认为可以撤除ECMO，故于当天下午撤除ECMO，不再使用抗凝剂。
专家点评
点评专家：陈雪艳 深圳市龙华区人民医院检验科，副主任技师
肝素抵抗现象逐渐成为临床关注热点，尤其在重症患者中，肝素抵抗可导致抗凝治疗失败或增加大出血风险，及时识别肝素抵抗有助于精准调整肝素用量，避免病情恶化以及不良事件发生。
肝素抵抗根据发生机制分为抗凝血酶AT介导和非抗凝血酶AT介导两类，患者ATⅢ71%，主要考虑非抗凝血酶AT介导，文献报道在脓毒症、全身性炎性反应、热烧伤等多种疾病时，肝素抵抗的发生率往往明显增高。
对于脓毒症相关凝血功能障碍（SIC）患者在接受小分子肝素治疗时，更应提醒临床监测Anti-FXa，评估HBP对于肝素治疗的影响，判断是否发生肝素抵抗。
同时通过此案例，提醒临床和检验人员注意脓毒症相关凝血功能障碍（SIC）接受肝素治疗时应注意肝素结合蛋白的影响，进而寻找最合适的药物种类和剂量。
参考文献
[1]门剑龙,徐菲亚,翟振国.肝素抵抗的发生机制及临床处理策略[J].中华医学杂志,2023,103(10):707-713.
[2]邢志芳.检验报告不准？——警惕低分子肝素抵抗现象.凝血V课堂. 2023-11-28.
[3]谢永鹏,骆继业,李吉光,葛婷,颜瑶,曹卫健,李小民.危重型新型冠状病毒肺炎患者合并肝素抵抗2例[J].中华危重病急救医学,2022，Vol.34，No.5:509-513
[4]叶松福,林美苏,张铨成.肝素结合蛋白和降钙素原对感染性休克早期诊断价值[J].吉林医学,2023年9月第44卷第9期 ：249*-2495[5]姜春如,张春媚,王帅,赵忠岩.肝素结合蛋白在脓毒症诊断中的研究进展[J].中国实验诊断学,2024,28(03):368-372.[6]谢永鹏,骆继业,李吉光,等.危重型新型冠状病毒肺炎患者合并肝素抵抗2例.中华危重病急救医学,2022，34(05) : 509-513. DOI: 10.3760/cma.j.cn121430-20220106-00012.
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编辑：徐少卿 审校：陈雪礼