编辑丨王多鱼
排版丨水成文
天使综合征（Angelman syndrome），是一种罕见的脑部疾病，约20000名新生儿中有一名患病。患病儿童有严重的智力障碍、癫痫发作、行走和睡眠障碍，以及缄默症（有些甚至一生中一言不发），脸上始终带着笑容，因此也称为快乐木偶综合征。该疾病也列入了。
天使综合征是由位于15号染色体上的UBE3A基因突变或缺失导致的单基因遗传病，然而，其遗传学原理又比一般的单基因遗传病更为复杂。通常每个基因都有两个拷贝（一个来自父亲，一个来自母亲），这一对基因也被称为等位基因。 然而，UBE3A基因比较特殊，该基因来自父亲的拷贝会被其 反义链转录的长链UBE3A-ATS抑制，处于沉默状态，所以只有来自母亲的拷贝表达。 如果来自母亲的 UBE3A 基因 出现问题，就会导致患上天使综合征。
对于天使综合征这种复杂的遗传疾病，目前还没有根治方法，只能使用抗癫痫药物控制癫痫发作、以及进行运动、语言康复及行为教育。
2024年9月17日，中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心周昌阳研究组联合杨辉研究组，熊志奇研究组与上海科技大学黄行许教授团队及东华大学等多家机构的科研人员，在Cell Discovery期刊发表了题为：Epigenetic editing alleviates Angelman syndrome phenotype in mice by unsilencing paternal Ube3a 的研究论文 【1】 。
该研究成功开发了一种新型表观遗传编辑工具，并首次在天使综合征（Angelman Syndrome，AS）小鼠模型中实现了对父源UBE3A基因的重新激活，显著缓解了该疾病模型的症状。这也标志着我国科学家在神经发育疾病领域取得了又一项重要进展。
在这项最新研究中，研究团队设计并开发了一种基于催化失活Cas9（dCas9）蛋白的表观遗传编辑工具，通过融合多个DNA甲基转移酶的功能域，能够精准地在小鼠基因组的特定区域引入DNA甲基化修饰。这种表观遗传编辑工具能够有效抑制UBE3A-ATS的表达，解除了对父源UBE3A基因的沉默，恢复了UBE3A蛋白在小鼠神经元中的表达水平。
在该研究中，研究团队通过在天使综合征（AS）小鼠模型中引入这一表观遗传编辑系统，成功实现了UBE3A基因的重新激活，并通过行为学测试发现，这些经过治疗的小鼠在运动能力、学习记忆以及探索行为等方面均得到了显著改善。尤其是与未接受治疗的小鼠相比，治疗组小鼠在悬挂实验、转杆实验以及开放场实验中的表现显著优于对照组，表明UBE3A基因的重新激活对于缓解天使综合征的症状具有关键作用。
除了行为学改善外，研究团队还发现，UBE3A蛋白在小鼠大脑中的表达量显著增加，尤其是在海马、皮层和小脑区域，表明这一表观遗传编辑工具能够在神经元中广泛且持久地激活目标基因。这一成果展示了表观遗传编辑在疾病治疗中的巨大潜力，尤其是在神经系统疾病领域。
尽管该研究仍处于动物模型阶段，但这一表观遗传编辑技术的成功为未来天使综合征及其他基因印记相关疾病的治疗提供了新的思路。与传统的基因编辑技术相比，表观遗传编辑具有不改变DNA序列的优势，使得基因修饰更加可控且可逆，避免了潜在的脱靶效应和基因组不稳定性问题。此外，该系统在治疗过程中只需短暂表达即可实现长期效果，表明其在临床应用中的巨大潜力。未来，研究团队计划进一步优化这一技术，并探索其在临床治疗中的可行性，以期为天使综合征患者带来全新的治疗方案。
华东理工大学副研究员刘亚京博士、中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心娄森森博士、李进慧博士为共同第一作者。中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心周昌阳青年研究员、杨辉研究员、熊志奇研究员和上海科技大学黄行许教授为共同通讯作者。
2023年2月，杨辉、周昌阳、熊志奇团队在Molecular Therapy期刊发表了题为：A high-fidelity RNA-targeting Cas13 restores paternal Ube3a expression and improves motor functions in Angelman Syndrome mice 的研究论文 【2】 。
该研究使用腺相关病毒（AAV）载体递送小型化、高保真的 RNA编辑工具hfCas13x有效恢复了父源Ube3a基因的表达，并显著改善了天使综合征（AS）小鼠的肥胖和运动功能异常的表型。
该研究首次证明了RNA编辑工具能够有效地恢复父源UBE3A基因的表达并改善天使综合征模型的症状，为天使综合征治疗策略的开发提供了重要基础。
论文链接：
1. https://www.nature.com/articles/s41421-024-00727-3
2. https://www.cell.com/molecular-therapy-family/molecular-therapy/fulltext/S1525-0016(23)00078-3