转自：恒瑞医药
正在西班牙巴塞罗那召开的2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上，中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授以口头报告形式公布了一项Ⅰ期临床研究的初步数据1。该研究评估了新型抗体偶联药物（ADC）SHR-A1904用于Claudin18.2阳性的胃癌/胃食管结合部腺癌（GC/GEJC）患者的安全性和疗效，结果显示，SHR-A1904具有可控的安全性和良好的抗肿瘤活性，客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别达到55.6%和88.9%，有望为更多胃癌患者带来治疗新选择。
2024 ESMO现场图：徐瑞华教授进行口头报告
研究背景
Claudin18.2是一种紧密连接蛋白家族成员，通常在正常胃黏膜上皮细胞中表达，但在多种恶性肿瘤中的表达显著升高2，其中在胃癌中的阳性率一般在40%-80%之间3，在胰腺癌中阳性率一般在50%-70%左右4，在胃癌/胃食管结合部腺癌中可达38.4%5。Claudin18.2所呈现出的“高特异、广覆盖”特点，使其成为胃癌领域备受关注的新靶点。
目前，针对Claudin18.2的靶向治疗研究进展迅速，药物类型和治疗策略呈现多样化，包括单克隆抗体、双特异性抗体、ADC、嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T）等。
SHR-A1904是恒瑞医药自主研发且具有知识产权的靶向Claudin18.2的ADC，其有效载荷是拓扑异构酶抑制剂（TOPOi），通过与肿瘤细胞表面的靶抗原结合，使得药物被内吞进入细胞后释放小分子毒素杀伤肿瘤细胞。本项多中心、开放标签、Ⅰ期临床研究旨在评估SHR-A1904在晚期实体瘤患者中的疗效和安全性。本次2024ESMO大会公布的数据，为该研究中Claudin18.2阳性GC/GEJC患者的结果。
研究方法
本研究分为剂量递增、药代动力学扩展和疗效扩展三个阶段，主要纳入标准包括病理确认的晚期实体瘤、Claudin18.2阳性表达、（ECOG）体能表现状态0或1、至少一个可测量病灶。
在剂量递增阶段，患者接受0.6-8.0 mg/kg（每3周一次静脉注射）的SHR-A1904治疗，采用i3+3设计；在药代动力学扩展阶段，额外纳入更多患者接受选定的耐受剂量药物治疗；在疗效扩展阶段，特定适应症的队列接受最佳剂量的药物治疗。主要目标是评估安全性和耐受性，并确定剂量限制毒性（DLT）、最大耐受剂量（MTD）和推荐的2期剂量（RP2D）。
研究结果
截至2024年3月18日，共有73例GC/GEJC患者入组。98.6%的患者存在远处转移，31.5%的患者接受了≥3线治疗。在剂量递增阶段入组的29例患者中，有3例报告了DLT。未达到MTD。研究选择了6.0mg/kg剂量和8.0 mg/kg剂量进行疗效扩展试验，额外入组了44例患者。
在单剂量后，SHR-A1904和总抗体的暴露量在0.6-8.0mg/kg剂量范围内大致成比例增加。SHR-A1904的平均半衰期在6.0mg/kg时为6.5天，在8.0mg/kg时为6.0天。
在6.0mg/kg剂量组，患者的ORR和DCR分别为55.6%（5/9；95% CI，21.2-86.3）和88.9%（8/9；95% CI，51.8-99.7），在8.0mg/kg剂量组，患者的ORR和DCR分别为36.7%（11/30；95% CI，19.9-56.1）和86.7%（26/30；95% CI，69.3-96.2）。
抗肿瘤活性
研究结论
SHR-A1904在经治的Claudin18.2阳性GC/GEJC患者中显示出可控的安全性和良好的抗肿瘤活性，有望为此类患者带来治疗新选择。
中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授表示：“此次SHR-A1904取得了出色的研究数据，我认为有两点重要的意义。其一，这是国内制药企业在药物研发前沿领域、热点领域展现中国智慧的体现。目前，Claudin18.2这一肿瘤新靶点领域的临床探索可谓是百花齐放，风起云涌。SHR-A1904作为国内制药企业原研的创新药物，能够在这一领域领先布局，勇于探索，且能够取得不错的有效性数据，这是令我们欣慰的事。其二，胃癌是我国疾病负担最为严峻、未尽之需最为显著的恶性肿瘤之一。我国是胃癌高发大国，年新发病例数约占全球的40%。解决胃癌问题，对于我国患者来说、对于助力健康中国建设来说，都是意义重大的事情。Claudin18.2在胃癌中有很高的表达率，针对该靶点展开胃癌新药研究，有望改善我国晚期胃癌的治疗现状，为患者带来显著的生存获益提升。”
作为创新型国际化制药企业，恒瑞医药长期坚持“科技为本，为人类创造健康生活”的使命，针对肿瘤等严重威胁人类生命健康的疾病持续开展科研攻关，已上市的17款创新药中抗肿瘤创新药达9款。
公司基于模块化ADC创新平台（HRMAP），已有12个新型、具有差异化的ADC分子获批临床，6款产品实现国际同步开发，还有多个创新药产品布局各个实体肿瘤治疗领域，成为国内在热门靶点上布局进展靠前、兼具诸多差异化ADC产品的企业。除SHR-A1904（CLAUDIN18.2 ADC）外，注射用瑞康曲妥珠单抗（研发代号：SHR-A1811，HER2 ADC）、SHR-A1921（TROP2 ADC）也已进入Ⅲ期临床。此外，注射用瑞康曲妥珠单抗已有6项适应症被CDE纳入突破性治疗品种名单；SHR-A2009（HER3 ADC）、SHR-A1912（CD79b ADC）、SHR-A1921（TROP2 ADC）、SHR-A2102（Nectin-4 ADC）等4款创新药获得美国FDA快速通道资格认定。
未来，恒瑞医药将继续坚持“以患者为中心”的理念，重创新，强研发，力争研制出更多的新药、好药，服务“健康中国”，惠及全球患者。
参考文献：
1.Ruihua Xu,et al.CLDN18.2 targetedantibody-drug conjugate (ADC), SHR-A1904, in patients (pts) withgastric/gastroesophageal junction cancer (GC/GEJC): A phase I study.2024ESMO,609O.
2.TÜRECI O, KOSLOWSKI M, HELFTENBEIN G, etal.Claudin-18 gene structure, regulation, and expression isevolutionaryconserved in mammals[J]. Gene, 2011, 481(2):83-92.
3.Jiang H, Shi Z, Wang P, et al.Claudin18.2-Specific Chimeric Antigen Receptor Engineered T Cells for theTreatment of Gastric Cancer. J Natl Cancer Inst. 2019;111(4):409-418.doi:10.1093/jnci/djy134.
4.Xi Wang, et al."Claudin 18.2 is apotential therapeutic target for zolbetuximab in pancreatic ductaladenocarcinoma." World Journal of Gastrointestinal Oncology14.07(2022):1252-1264.
5.Moran D, Maurus D, Rohde C, Arozullah A.Prevalence of CLDN18.2, HER2 and PD-L1 in gastric cancer samples. Annals ofOncology, 2018, 29(Suppl 8): viii32. DOI: 10.1093/ANNONC/MDY269.101.
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排版：程梦真
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