这是全球首次报道使用异体通用型CAR-T疗法，逆转了风湿免疫性疾病的损伤。
撰文 |凌骏
7月15日，全球CAR-T疗法赛道迎来高光时刻。细胞杂志（Cell）在线发布上海长征医院等机构联合专家团队的最新研究结果，通过我国自主研发的“通用型”CAR-T疗法TyU19，成功治疗了3名患有严重复发难治性风湿免疫疾病的患者。
这是全球首次报道使用异体通用型CAR-T疗法，逆转了风湿免疫性疾病的损伤。研究发布后，中国工程院院士曹雪涛，中国科学院院士董晨、高福、王福生均做出高度评价，认为该研究是风湿免疫性疾病治疗领域的一个重要里程碑。
CAR-T疗法即嵌合抗原受体T细胞疗法，它的出现改变了全球血液瘤的治疗格局。近年来，关于CAR-T技术的革新和适应证拓展，以及如何克服生产制备中的技术难点，改变治疗费用动辄“百万元”的现状，成为全球生物医药领域的研发焦点。
此次临床试验主要研究者、上海长征医院风湿免疫科主任医师徐沪济告诉“医学界”，这项研究不仅为目前缺乏有效治疗手段的自身免疫性疾病患者提供了新的治疗选择，同时还展示了通用型CAR-T细胞疗法的巨大潜力，有望进一步降低治疗价格，标志着风湿免疫性疾病的治疗进入新的篇章。
革新临床认知！
患者脏器纤维化得到逆转
风湿性免疫疾病包括类风湿关节炎、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮等，影响着全球高达8%以上的人口，是继心血管疾病、癌症后威胁人类健康的第三大杀手。在部分疾病的进展中，患者自身反应性B细胞产生的大量自身抗体，是导致组织器官损伤的重要原因。
TyU19则属于靶向CD19的异体CAR-T细胞药物，能够识别和消灭致病的B细胞。同时“异体”表明其制备来源于健康的捐献者，意味着TyU19能够提前“备货”，以便在临床治疗中第一时间使用。
徐沪济团队告诉“医学界”，此次治疗的3名患者，1名罹患免疫介导的坏死性肌炎（IMNM），因严重的肌肉炎症，此前已失去日常行动能力。其余2名则为系统性硬化症（SSc）患者。SSc是一种弥漫性结缔组织疾病，患者皮肤如皮革般坚硬，疾病还会累及关节、心、肺、肾、胃肠道等各系统，目前尚无特效药。
本次研究结果显示，在给药后几天内，3名患者体内的B细胞数量均迅速下降，“仅仅2周后，B细胞数量就达到了不可被检测的状态，我们评估认为实现了B细胞的完全耗竭，证明CAR-T的靶向清除起效迅速。”徐沪济团队告诉“医学界”。
此后，患者体内的B细胞数量又开始回升，“这是体内免疫重建的过程”。三个月后，3名患者实现了B细胞的重塑。其中，IMNM患者的肌力得到显著改善，肌肉炎症明显缓解，自身抗体消失。2名SSc患者皮肤实现软化，CT和核磁共振显现心肺等重要器官的纤维化实现损伤逆转，并在6个月的随访期间持续改善。
据了解，在进行CAR-T治疗前，包括免疫抑制剂的联合治疗、靶向生物制剂等，这3名患者已经尝试了各种积极疗法，但仍无法阻止疾病进展。2名SSc患者全身受累，出现皮肤、心脏、肺和胃肠道的纤维化，皮肤僵硬甚至连双手都已无法抬起。
“此前已有一些药物能部分改善风湿病患者的症状，但学界普遍认为，脏器的纤维化损伤是不可逆的。”徐沪济告诉“医学界”，“而此次入组的患者治疗前均处于严重的炎症状态，纤维化始终在进展。能取得这样的疗效，进一步证实了异体CAR-T疗法的潜力。”
安全性方面，研究显示3名受试者均未出现细胞因子释放综合征（CRS），或移植物抗宿主病（GVHD）相关症状，整个研究过程生命体征基本保持稳定，未观察到严重不良事件，治疗总体上表现出良好的安全性。
价格有望大幅下降
这不是CAR-T疗法第一次在自身性免疫疾病上取得突破。
2023年5月武汉协和医院曾宣布，成功运用CAR-T治疗了1名21岁，有11年病史的系统性红斑狼疮患者。治疗后患者各项重要指标降至正常范围内，面部和手部红斑、红肿发紫、脱发、口腔溃疡等症状均明显改善。
浙江大学医学院附属儿童医院则在今年年初宣布，该院开展了国内首个“CAR-T治疗儿童系统性红斑狼疮”临床试验，其中1名12岁的患儿实现了在治疗结束停药后数月未复发。
《CAR-T细胞疗法在自身免疫性疾病中的应用》一文指出，在2019年动物实验初步显示了CAR-T对系统性红斑狼疮的疗效后，近年来全球相关研究呈快速增长趋势。针对 类风湿 关节炎 、干燥综合征、1型 糖尿病 、炎症性肠病等自身免疫性疾病，CAR-T疗法早期研究取得了积极结果，在减缓疾病进展、改善患者 生活质量 方面表现出了有效性。
“由于B细胞在风湿性免疫疾病的发病机制中起到关键性作用，患者体内产生大量的自身抗体，因此运用针对B细胞的CAR-T疗法，理论上对狼疮性肾炎、干燥综合征、多发性硬化等疾病，都能起到诱导缓解的作用。”上海长征医院风湿免疫科副主任医师 王晓冰 告诉“医学界”。
但与大多数在研疗法不同的是，此次的TyU19属于异体通用型CAR-T疗法。
目前，全球经获批上市的CAR-T疗法绝大多数为“自体回输型”，需要提取患者自身T细胞并进行体外改造，徐沪济告诉“医学界”，“但自免患者本身存在免疫缺陷，自身T细胞的功能情况可能不佳，这对进行传统CAR-T的制备是一大挑战。”
另一方面，自体CAR-T属于高度定制化的疗法，无法批量生产，导致治疗费用长期居高不下。而TyU19通过CRISPR/Cas9基因编辑技术，对来自健康供体的细胞进行多基因、选择性的编辑，有望规避移植排斥反应，并且降低医疗成本，“这都促使我们决定开展此次‘通用型CAR-T’的临床试验。”徐沪济说。
据徐沪济介绍，目前国内共有五款CAR-T细胞疗法上市，均为自体CAR-T，价格最低的也近百万元。“而根据成本预估，通用型CAR-T价格预计可以大幅度下降。”
此次结果发布后，中国科学院院士高福也发表评论称，该研究解决了自体CAR-T疗法价格昂贵、制备耗时及部分患者制备失败等问题，使通用型CAR-T细胞有望成为像上架药物一样方便的临床治疗方法。
“针对难治性自身免疫性疾病，很多患者此前已接受了数轮治疗，病情依旧无法缓解，生存质量极低。”上海长征医院风湿免疫科副主任医师吴歆对“医学界”表示，“而在这次试验中，我们观察到异体CAR-T疗法明显改善了临床预后，这对我们未来进一步开展临床尝试提供了极大的信心。”
计划扩大临床研究病种
除TyU19外，针对风湿性免疫疾病，目前全球已有20余种通用型CAR-T正在临床研究过程中，但尚未发布正式成果。包括免疫排斥风险，以及体内存留时间短、有效性不佳等问题，始终是通用型CAR-T研发当中面临的巨大挑战。
“异体CAR-T首先要解决排异问题，目前的策略是通过基因编辑技术进行改造。”徐沪济告诉“医学界”，与异体CAR-T相关的排异问题，主要包括移植物抗宿主病（GvHD）和宿主抗移植物排斥反应（HvGA）。前者严重时可危及生命，后者则是患者自身免疫系统识别并清除外来的CAR-T细胞，影响疗效。
而在治疗过程中，异体CAR-T实现的高强度淋巴细胞耗竭，也可能导致额外的感染风险。“因此异体CAR-T的研发，需要制定最合适的编辑策略，适度去除相关的组织相容性抗原，避免GvHD。但又要保留患者的部分免疫保护、防止自然杀伤细胞（NK细胞）的激活等引起HvGA。”
此外，对于不同类型的风湿性免疫疾病，“不同发病阶段，患者B细胞所起到的作用也不尽相同，这意味着CAR-T疗法可能会出现疗效上的差异化。如何进一步精准前期适应证的筛选？最大程度提高治疗的收益风险比？这些都还需要更深入地研究与观察。”徐沪济表示。
中国工程院院士曹雪涛在评论中称，此次研究通过CRISPR/Cas9基因编辑技术，精准敲除了关键的免疫相关基因，制备了针对B淋巴细胞CD19的通用型靶向CAR-T细胞药物，观察到患者临床症状的显著改善，也降低了异体细胞治疗中的免疫排斥风险。
“尽管初步结果令人鼓舞，但该项研究的局限性例如样本量小、随访期短也不容忽视。其长期疗效和潜在的迟发性副反应尚待进一步观察和研究。未来需要在更广泛的患者群体中通过延长随访时间来评估疗效的持久性和安全性。”曹雪涛表示。
据徐沪济团队介绍，截至目前，此次临床试验已开展了12名患者的治疗，包括系统性红斑狼疮在内，另外9名患者的治疗也取得了预期的结果。
“目前，我们仍在扩大临床研究的病种，包括抗磷脂综合征、血管炎……进一步积累疗效和安全性数据。”徐沪济告诉“医学界”，“在这个基础上，我们还将开展更多的深入研究，如比较不同细胞类型的CAR-T在治疗过程中的差异度等。这是一个庞大的临床研究计划，我们希望随着证据的不断积累，未来能给更多饱受折磨的风湿性免疫疾病患者带来新希望。”
来源：医学界
责编：田栋梁
编辑：赵 静
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