光启三年（公元887年）年初，淮南后方的镇海军发生了兵变，节度使周宝仓皇逃往常州，历年积攒的财货均被乱军获取，度支催勤使薛朗被拥立为节度留后。
高骈得知消息后十分高兴，列牙受贺，并派遣使者送给周宝一盒齑粉，周宝收到这份“礼物”后愤然掷于地上，怒道：“汝有吕用之在，他日未可知也！”
当时高骈面临的形势其实不比周宝好上多少，扬州及附近地区自光启二年（公元886年）十一月至次年二月，一直都是雨雪连绵的恶劣天气，给农业生产造成了极大危害，自此以后连年饥荒，食物价格不断上涨，到处都是饥民，每天都有许许多多的百姓饿死，昔日的繁华都市已成一片鬼蜮。
四月初，淮南左厢都知兵马使毕师铎联合高邮镇遏使张神剑、淮宁军使郑汉章等淮南大将起兵。
吕用之用事后，淮南宿将多为所诛，毕师铎作为黄巢降将，与黄巢又是同乡，心中更加不安。
他家有一美妾，长得十分美貌妖娆，吕用之听说其艳名后便想一睹芳容，被毕师铎拒绝，但吕用之贼心不死，觅得毕师铎不在家的机会，偷偷前去相见，终于如愿以偿。
毕师铎回来后惭怒交加，便将美妾逐出家门，两人因此交恶。
三月间，蔡州军一部进入淮口，窥视淮南，高骈于是命毕师铎率军屯守高邮，临行前，吕用之显得十分殷勤，毕师铎更加疑惧，认为祸在旦夕，遂与其儿女亲家张神剑商量，张神剑却认为不会有事。
但此时人言汹汹，均认为毕师铎死期不远，连他的老母亲都说出了“设有是事，汝自努力前去，勿以老母、弱子为累”的话。
又逢高骈之子四十三郎想要夺回父亲旁落的大权，偷偷派人告诉毕师铎：“吕用之比最近，频繁来请示高骈令公，估计想要图谋什么，现在已经在张尚书的住所，你应当有所防备。”
综合种种情况，毕师铎认为一场大祸就在眼前，他回营后立即召集心腹商议，众人都认为照目前的形势看只有起兵一途可行，他下定决心后，亲率百余骑驰入昔日副将郑汉章军营中，郑汉章早就对吕用之等人不满，立刻召集部下跟随，随后毕师铎又说服了张神剑共同起兵。
众人推毕师铎为行营使、郑汉章为行营副使、张神剑为都指挥使，并写了篇檄文祷告天地，还派人送往淮南各地，详细陈述自己为何起兵诛杀吕用之、张守一、诸葛殷等人。
毕师铎等人起兵后，高骈派驻各地的探子立刻回马相告，但消息被吕用之隐匿，高骈对此一无所知。
不久后，毕师铎等人攻至广陵城下，城内大惊，吕用之引麾下劲兵，诱以重赏出城力战，这才击退毕师铎。
紧接着，他便下令断桥塞门以做守备。高骈听到两军交战的喧噪声询问左右，这才得知毕师铎兵变的消息，不由大惊失色，急召吕用之诘问，吕用之巧言搪塞，但他心中已有所察觉，神色凄惨道：“近者觉君之妄多矣，君善为之，勿使吾为周侍中。”
毕师铎初战不利后，率部退屯广陵城东北位置的山光寺，他见广陵城坚兵多，凭现有兵力仓促间难以攻克，“甚有悔色”，为求助力，他派使者前往宣州，向同为黄巢降将出身的宣歙观察使秦彦求援，希望他派兵相助，并许诺克城之日将推举秦彦为淮南节度使。
高骈放心不下，次日清晨天色尚未放明又召见吕用之，询问毕师铎反叛事情本末，吕用之见无法隐瞒，这才据实相告。
高骈此时尚对自己的威望抱有信心，他对吕用之说道：“吾不欲复出兵相攻，君可选一温信大将，以我手札谕之。若其未从，当别处分。”
吕用之退下后，认为淮南诸将都与自己结怨，到毕师铎那边肯定不会说自己好话，于是只命自己的亲信讨击副使许戡前往毕师铎大营，命其带去高骈的辩解及吕用之写下的誓言，又带了许多美酒佳肴犒劳毕师铎。
毕师铎当时仍未坚定叛心，希望高骈派一员昔日同僚前来慰问，他可以好好诉说一下吕用之的奸恶，发泄积蓄已久的怨愤，结果盼来盼去，等来的却是吕用之的亲信，毕师铎忍不住大骂：“梁缵、韩问何在，乃使此秽物来。”还没等许戡说话，便命刀斧手将其牵出斩首。
次日，毕师铎射书入城，希望能与高骈直接进行联系，但信件被吕用之获得，吕用之不愿毕师铎与高骈取得直接联系，当即将信件焚毁。
随后，吕用之再次觐见高骈，准备解释毕师铎兵变之事。他考虑到高骈此时已失去了对自己的信任，便携带了甲士百人。
高骈见此情形，以为吕用之要发动兵变，惊恐万分，连忙躲进了寝室，过了许久见没有动静方才现身，并叱喝道：“节度使所居，无故以兵入，欲反邪！”命左右侍从将吕用之赶了出去。
吕用之连忙离开高骈居住的延和阁。走出子城南门时，他对左右亲信说道：“吾不可复入此！”从这以后，高骈、吕用之关系彻底破裂。
为防备吕用之谋乱，高骈急招从子——前左金吾卫将军高杰密议军事，任命他为牢城使，“泣而勉之”，并将亲信五百人交给他指挥。
吕用之则下令诸将大索城中丁壮，不管是朝士还是书生，都被驱赶上城头协助守城，从早到晚都不得休息。
他害怕这些人与城外的毕师铎勾结，又下令将这些人一天之内数易防区，就连家人也不知道到底该把饭送到哪里。这些举措引起居民的愤怒，“由是城中人亦恨师铎入城之晚也”。
高骈再次试图与毕师铎取得和解，希望他能罢兵休战。当时毕师铎的家属都在广陵城中，高骈便派大将石锷将毕师铎幼子护送出城，求见毕师铎，并送去了毕师铎母亲的一封信，代高骈转述诸多委屈。
毕师铎不为所动，让石锷将幼子带回，称：“令公但斩吕、张以示师铎，师铎不敢负恩，愿以妻子为质。”
高骈害怕吕用之对毕师铎家属下手，将这些人全部安置在使院内。
毕师铎又在城南立一高楼窥视城中虚实，吕用之认为此乃大患，遂募集壮士摧毁该楼。
商人出身的马珣应征，他趁着夜色“仗剑入贼营倒之”，吕用之大喜，厚赏马珣，将其连升十余级。
此时，宣州大将秦稠也率兵三千来到城下相助毕师铎，宣州军率先攻打南门，未能得手后又转攻罗城东南隅，好几次都差点将扬州城攻下。
两天后，罗城西南隅守军突然哗变，焚烧防御工事，响应毕师铎，毕师铎军遂攻入罗城。
吕用之听闻敌军攻入城中，连忙率兵千人前去迎战，两军大战于三桥北。吕用之军最初占据上风，但在即将击退毕师铎时，高杰率领的牢城兵突然从子城杀出，“欲擒用之以授师铎”。
吕用之在内外夹击下知大势已去，遂命部下打开参佐门，率亲信部下向北逃去。
高骈见已逐走吕用之，又连忙召回旧将梁缵，命其率麾下昭义军百余人防守子城，以保护自身安全。
当时，毕师铎入城后纵兵大掠，城内秩序一片混乱，高骈害怕被乱兵所害，下令亲军彻夜警备。
随后硬着头皮邀请毕师铎前来相见，“交拜如宾主之仪”，并下令任命毕师铎节度副使、行军司马，仍承制加左仆射，郑汉章等人亦各自升迁官职。
当天，左莫邪都虞候申及偷偷求见高骈，称探知毕师铎所部兵马其实不多，尚未来得及派兵据守广陵城全部城门，劝说高骈在亲信护卫下趁着夜色从教场门逃出广陵城，再调发淮南各州兵马入援广陵，还取府城。他急切地说：如果再过一两天，毕师铎彻底控制局势，就不会再有这样的机会了，但高骈犹豫不决。
申及害怕事情泄露，连夜出逃，投奔了驻兵东塘的前苏州刺史张雄。
次日，毕师铎果然分兵把守各城门，并将搜捕到的吕用之党羽全部处死。
随后，他又入居使院，宣州军则分守使宅及诸仓库。高骈见此情景，知道已不可能安坐节度使位置，自请解职，让毕师铎兼判府事。
毕师铎认为自己难以服众，派遣使者履行前约，请秦彦速速过江接任节度使。
当时有人劝说：
“仆射（指毕师铎）举兵是因为吕用之等人奸邪暴横，高令公为人蒙蔽，现在吕用之已经逃离，军府廓然，仆射应该让高令公继续站在台前，自己只要抓住兵权就可以了，到时候谁敢不服。
吕用之不过是淮南的一名叛将，到时候只要写几封文书，便可将其拿下。如此，外有推奉之名，内得兼并之实，即使朝廷知道真相，亦无亏臣节。
如果高令公聪明，肯定安心做傀儡；即使他不满意，也只是砧板上的一块肉，为什么要将这样的功业付之他人，到时候不但受制于人，还会自相残杀。
前天，秦稠进城后立刻占据了仓库，摆明了就是不信任我们。
即使秦彦当了节度使，庐州、寿州等地守将又怎么肯屈居人下！到时候肯定是无休止的攻杀，不但淮南之人肝脑涂地，连仆射你的功名成败都未可知也！还不如现在派使者阻止秦彦过江，他如果明白当前局势，必定不敢轻进。即使他日指责我们负约也不要紧，因为我们这样做是为了忠于高氏。”
但毕师铎不以为然，第二天才对郑汉章说起此事，郑汉章认为此人是智士，连忙派人寻找，却再也找不到了。
高骈交出权柄后，举家迁往南第，毕师铎派遣甲士百人跟随左右，名为护卫，实则将他软禁了起来。
毕师铎正式在府厅视事后，“凡官吏非有兵权者皆如故”，又下令将高骈一家迁至东第。
随后，他又任命先锋使唐宏为静街使，命其弹压街面、禁止诸军掳掠。
扬州最初堆积如山的各种贡品、财物，此时已全部被乱兵掠走，几乎每个小卒身上都带着“刻镂金玉、蟠龙蹙凤”的器物。
在抢掠过程中，宣州军因为所求未获，竟直接焚毁了进奉院两座楼的数十间房子，房内的各种珍宝随着烈焰全部化作灰烬。
几天后，毕师铎得知高骈并不安分，企图用钱财收买守卫，便将他转移至原先高骈迎仙用的道院，并将在扬州的高氏子弟甥侄十余人全部收押在那里。
庐州方面，杨行密收到了来自扬州的一封密信，内容是署庐州刺史杨行密为淮南行军司马，命他率兵入援。
这封信件其实是吕用之在城破前，假借高骈名义写的。
不管怎么样，这对杨行密来说都是介入淮南事变极佳的机会，但他最初有些犹豫，谋士袁袭的一番话坚定了他的决心：“高公昏惑，用之奸邪，师铎悖逆，凶德参会，而求兵于我，此天以淮南授明公也，趣赴之。”
杨行密坚定信心后，下令悉发庐州兵，又向和州刺史孙端借了两千兵马，合兵数千人向扬州进发，于当年五月来到天长。
吕用之逃出扬州后，十几天都没有攻下郑汉章妻子据守的淮口，反而招来了郑汉章的援军，此时听说杨行密所部已至天长，连忙引兵归之。
此时，留守高邮的张神剑也退出了毕师铎阵营——张神剑向毕师铎求取财物，毕师铎却告知他要等秦彦的命令，张神剑一怒之下，率部投向杨行密，并运去了高邮的存粮。
海陵镇遏使高霸及曲溪豪强刘金、盱眙豪强贾令威等人也率部前来投奔。杨行密部众发展到一万七千人，足以与毕师铎一争高下。
秦彦收到毕师铎的邀请后，很快便率领部下三万余人乘竹筏沿江而下，向扬州方向驶去，行至上元县时，张雄部将赵晖半途邀击，大败宣歙军，当秦彦好不容易进入扬州时，其部众只剩下了一半，其余不是战死便是溺死江中。
秦彦入城后，立即自称权知淮南节度事，仍以毕师铎为行军司马，又任命部将、池州刺史赵锽为宣歙观察使。
两天后，杨行密率诸军抵达广陵城下，分设八寨，“北跨长岗，前临大道，自杨子江北至槐家桥，栅垒相联”，将广陵城团团围住，秦彦连忙闭城自守。
十余天后，秦彦命毕师铎、秦稠率兵八千出城，企图打破合围，结果大败而归，秦稠以下将士六千余人战死。
七月份，淮南大将吴苗也率所部八千人翻过城墙，归降于杨行密。秦彦见势不妙，便向驻兵于东塘的张雄求救，并授以其仆射告身，这些告身乃是当年高骈为诸道都统时，朝廷颁下的空白告身，即使是高骈署名，也只是空心汤团，更何况是未得朝廷承认的秦彦。
张雄自然按兵不动，反而趁机大发横财，当时城中乏食，樵采路绝，居民纷纷以各种金玉珠缯等财物向张雄部下购买粮食，当时一根通犀带只能换米五升，一袭锦衾则只能换糠五升，大发横财的张雄及所部将士更无与杨行密作战的念头。
不久后，张雄决定倒向杨行密一边。
八月，秦彦见没有等来援军，便集中全部兵力约一万两千人，由毕师铎、郑汉章两人统领出城决战。
此次出兵，秦彦大军延袤数里，军势甚盛。面对巨大压力，杨行密指挥若定，他见秦彦军出战，先是将金帛、米麦等物资全部存放于一个寨子中，派遣羸弱士兵看守，精兵则埋伏在旁边，随后自率十余勇士冲击敌军大阵，刚一交战，便假装不敌败走。
秦彦军一路追赶，进入空寨见金帛、米麦遍地，就顾不上追击而是忙着抢财物。忽然间，伏兵四起，秦彦军乱成一团。
杨行密纵兵击之，尽情冲杀，毕师铎、郑汉章两人单骑逃脱，其余人马死伤殆尽，积尸十里，沟渎皆满，“自是秦彦不复言出师矣”。
当年九月，高骈也等来了他的结局：他与家属子弟被关押在道院中已将近五个月，秦彦提供给这帮子阶下囚的供给非常少，高骈作为前节度使尚能有一口吃的，其余人则各凭天命，基本得不到什么食物，一开始还能将道院内的木质神像劈成木柴，然后煮革带吃，到后来便相互残杀。
后来，秦彦与毕师铎因出战屡败，开始怀疑高骈做了厌胜的法术，又害怕有人做内应放走高骈，防守更为严密。
秦彦等人十分信任一个名叫王奉仙的妖尼，“赏罚轻重，皆取决焉”，她对秦彦说：“扬州分野极灾，必有一大人死，自此喜矣。”
秦彦听后，决定杀死高骈以绝后患，便派部将刘匡时带兵前去处置，高骈见刘匡时等人前来，知道大限将至，便骂道：“军事有监军及诸将在，何遽尔？”
众人一拥而上，将高骈拖曳至廷下，斥骂道：“公负天子恩，陷人涂炭，罪多矣，尚何云？”高骈听后抬头望天，沉默不语，似乎在等待什么，随后被杀，终年六十七岁，其子侄辈无论年龄大小也都被杀害，最后同埋在一个地方。
杨行密得知高骈死讯后，命士卒全部穿上丧服，向城大哭三日，随后继续攻城。
其间，秦彦虽然派遣郑汉章击破张神剑、高霸两寨，迫使两军退还驻地，但杨行密部仍牢牢控制着城外局势。
合围半年后，广陵城中粮食早已吃尽，连草根木实也都进了大家的肚子，最后只得以黏土做饼来吃。
城中居民大半已经饿死，对于饥民来说，死亡或许是一种解脱，他们如同羊和猪一般被捆绑屠宰，麻木地迎接死亡，整个坊市都被死者流淌的鲜血覆盖，一幅地狱景象。
秦彦本来以为来到扬州将是其人生的转折点，他将借此青云直上，成为东南半壁的主人，没料到却是进入绝地，毕师铎也开始后悔不该挑起战事，两人忧懑万分，整个人都失去了活力，每天面对面抱膝而坐，也不交谈，静悄悄等待着末日来临。
在广陵城外，杨行密认为坚城一时难以攻克，萌生退意，但机会突然于十月已巳日出现。
这一夜风雨交加，守军饥寒交迫，不免放松了警惕，吕用之部将张审威率兵三百伏于西壕，等到次日清晨守军交换时偷偷登上城楼，打开了城门，杨行密大军杀入城中，守军早已失去战意，皆不战而溃。
秦彦、毕师铎听说城门失守，连忙问计于王奉仙，但见王奉仙缓缓吐出一句话：“走为上策。”秦彦、毕师铎听后，连忙在亲兵护卫下从开化门逃出，直奔东塘而去。
杨行密入城后，以淮南旧将梁缵不能尽节于高氏，反而为秦彦、毕师铎所用，命人将其斩于戟门之外。
另一淮南旧将韩问听说此事后，自知不能免罪，也赴井而死。
随后，杨行密自称淮南节度留后，又以高骈从孙高愈代理淮南节度副使，让他将高骈及其亲族好好下葬，还未等办完丧事，高愈也突然病死，最后还是其故吏邝师虔帮忙完成了葬礼。
杨行密虽然拿下扬州，但此时这座城市早已不复昔日繁华，“城中遗民才数百家，饥赢非复人状”。
正当杨行密在想方设法赈济饥民时，蔡州军阀秦宗权以其弟秦宗衡为大将、孙儒为副将，命两人统兵万人前来争夺扬州，很快便来到城西，占据了杨行密攻城时所建的兵寨，杨行密未能运入城中的辎重尽被蔡州军所得。
秦彦、毕师铎两人退出扬州后，最初准备前往东塘投奔张雄，但未获接纳，只得准备渡江回宣州去，半路上正遇到秦宗衡招揽，两人便率残部两千余人与秦宗衡合兵一处，准备再入扬州。