6月18日，康圣环球旗下的武汉康圣达医学检验所有限公司、谱络（武汉）医学生物科技有限公司周勇团队联合华中科技大学同济医学院附属武汉儿童医院神经内科孙丹主任团队以及郑州大学第一附属医院田培超教授在国际期刊Clinica Chimica Acta在线发表题为“Whole-exome sequencing identifies high-confidence genes for tic disorders in a Chinese Han population”的研究成果，为中国儿童抽动障碍的研究作出了重要贡献。华中科技大学同济医学院附属武汉儿童医院卢青与武汉康圣达医学检验所有限公司、谱络（武汉）医学生物科技有限公司周勇为论文共同第一作者，华中科技大学同济医学院附属武汉儿童医院孙丹和郑州大学第一附属医院田培超为论文的共同通讯作者。
本研究的检测样本为外周血，受试者为2020年4月至2023年6月在华中科技大学同济医学院附属武汉儿童医院和郑州大学第一附属医院就诊的儿童，所有样本在康圣环球Novaseq 6000二代测序平台进行全外显子组测序。研究团队对测序下机数据进行生信分析、位点筛选及医学统计分析，最终筛选出抽动障碍患者中具有较高可信度的基因位点。
研究背景
抽动障碍（TD）是一类发病于儿童和青少年时期的慢性神经精神性疾病。近年来，TD的患病率逐年增加，中国青少年人群中抽动障碍患病率已达2.5%，严重影响患者身心健康，对其家庭、社会以及学校生活也有着不同程度的影响。TD目前病因尚未完全明确，就目前研究结果显示，与生物学因素，包括遗传因素、免疫因素、神经生化因素等相关。尽管研究证明TD发病与遗传因素相关，但大量的研究尚未证实其特定基因及遗传方式，而且既往研究成果难以被进一步复制加以证实。本研究采用全外显子测序技术（WES），旨在鉴定出中国抽动障碍人群高度可信基因，为疾病的前期预防、诊断以及后期治疗提供理论基础。
研究方法
本研究对390例抽动障碍儿童及372例健康儿童WES检测结果进行回顾性分析。研究人员从已发表的文献及与抽动障碍高度相关的信号通路中筛选出160个候选基因作为背景，通过测序深度、突变频率、变异类型以及蛋白功能预测等生物信息分析流程筛选变异位点，应用方差分析、Fisher检验、burden检验等多种统计学分析策略鉴定出在患者组与对照组中显著差异的基因位点。此外，还通过蛋白质互作（PPI），基因功能富集分析（GO、KEGG、Reactome）等软件预测可能与抽动障碍相关的新基因。本论文研究路线如下图所示：
研究路线图
研究结果
1. 通过方差分析发现12个基因中的14个位点在TD患者组与健康对照组中出现的频率存在显著差异，根据东亚人群中的携带率，推测这14个位点为TD人群高度易感位点；
2. 经Fisher检验鉴定出10个基因中的10个位点在两组中存在显著差异，这些位点在东亚人群中极为罕见，并且多种软件预测为有害或可能有害突变。因此，推测这些位点为可能致病的TD位点；
3. 经Burden检验，发现160个候选TD基因中，有28个基因在患者组中优势比显著。认为这些基因同样为可信度较高的TD基因；
PPI网络互作图
4. 进一步对本队列中发现的未曾报道过的基因进行研究，通过蛋白质互作分析，我们发现多个基因与已知TD基因FN1紧密关联，并且CERK、PRKCA、GNB3等多个基因富集到血清素神经突触、鞘磷脂代谢以及PI3K-At等与TD致病机制密切相关的信号通路。这些证据表明，这些基因可能是新的TD基因，是未来研究中的重点关注基因。
与FN1基因互作的蛋白及其功能富集分析
主要结论与贡献
1. 本研究队列为国内已报道的规模最大的TD遗传易感基因研究，鉴定出的位点具有非常高的可信度；
2. 以往研究报道的TD基因大多数基于欧美人群，本研究鉴定出的基因位点为中国人群特异性，这对于我国TD疾病预防和诊断治疗具有重要的临床价值；
3. 本研究不仅证实了已报道的TD基因与疾病的相关性，还鉴定出大量可能与TD疾病相关的新基因，这为未来的研究奠定了重要的理论基础。
参考文献
Lu Q, Zhou Y, Qian Q, Chen Z, Tan Q, Chen H, Yin F, Wang Y, Liu Z, Tian P, Sun D. Whole-exome sequencing identifies high-confidence genes for tic disorders in a Chinese Han population. Clin Chim Acta. 2024 Jun 14:119759. doi: 10.1016/j.cca.2024.119759.
专家点评
据统计，中国18岁以下的人口数量约为2.8亿，其中超过1000万儿童为抽动障碍患者。患者临床上表现为不自主、反复、快速的某一或多个部位运动抽动和发声抽动，并常与强迫症、注意缺陷多动症等共病，常影响患者行为、情绪和学习。给患者带来身心损害，给家庭带来负担，有的甚至影响终身。那么，此次研究成果对于抽动障碍疾病研究到底有怎样的贡献和临床意义呢？为此，特别邀请华中科技大学同济医学院附属武汉儿童医院刘智胜副院长（中国抽动障碍协作组组长）和神经内科孙丹主任（中国抽动障碍协作组秘书长）来和大家一同探讨这个话题。
问
刘院长，您觉得本研究的成果对临床医生在进行TD疾病诊断和治疗过程中有什么指导意义呢？
答：TD的诊断缺乏特异性指标，目前主要采用临床描述性诊断方法，依据患者抽动症及相关共患精神行为表现进行诊断。此外，需要结合辅助检查包括脑电图、神经影像、心理测验及实验室检查，以评估共患病及排除其他疾病。然而，由于TD临床表型复杂、多变，并且大多数患者发病早期由于症状不典型，极容易出现漏诊或误诊的情况。遗传因素已被证实在抽动障碍疾病发生与发展过程中扮演着重要角色，本研究基于中国人群队列，通过WES技术鉴定出与TD高度相关的易感基因及可能引发疾病的基因。未来，TD基因检测可以明确病因与辅助诊断，能够为临床医生诊断提供新的参照标准，有效提高临床诊断准确率。
问
刘院长，您觉得从患者的角度，在此次研究中又有哪些获益呢？
答：一方面，对于临床上怀疑为TD的患者进行基因检测，可以精准诊断，避免因漏诊或误诊而导致延误治疗；另一方面，对于TD患者及其家庭成员的研究发现，TD具有家族聚集性，同一家族中TD发生率竟然高达40-50%；而在双生子研究中，同卵双生子发生TD的一致率为77%，而异卵双生子发生TD的一致率为23%。对于临床确诊的TD患者，其家庭成员为TD高风险人群，有必要对其他家庭成员展开TD基因筛查，实现早发现、早干预、早治疗。
另外，当前TD治疗方案主要包括药物治疗、免疫调节治疗、神经调控治疗和心理治疗。本研究中TD靶点基因的证实使TD疾病基因治疗成为可能，为患者提供更多的治疗方案。
问
孙主任，您认为本研究的成果是否能够实现临床转化，应用于TD临床诊疗中？
答：由于TD涉及的基因呈多样化、复杂化，目前市面上还没有推出针对TD基因检测的商用试剂盒。随着基因检测技术的快速发展，越来越多的TD相关基因通过分离分析、连锁分析、基因组印迹、家系研究以及全基因组关联研究（GWAS）等方法被发现。这些基因位点的发现可以作为TD临床诊疗提供重要的靶点。然而，已发现的基因的可靠性需要进一步验证；这些基因在疾病发生发展过程中行使的功能有待阐明；易感基因在大样本患者群体中的阳性预测值怎样，目前也还未明确。因此，本研究获得的易感基因及高可性度位点，需要通过多中心、大样本的队列验证，以及明确基因与疾病的作用机制后，可应用于临床。
问
孙主任，团队下一步的研究计划是什么呢？
答：首先，虽然本文中TD基因全外显子测序样本量是迄今为止国内最大规模的研究队列，但是获得有价值的阳性基因仍然很有限。在未来的研究中，将开展多中心、大样本的临床研究，更深入地探索相关基因与疾病的关联。
其次，在研究队列中鉴定出的无论是易感基因还是可能致病疾病，其可靠性与真实性都有待验证。因此，需要建立新的验证队列，对这些基因进行验证。
最后，抽动障碍遗传因素的研究虽然得到一些候选基因，但是病因还远未阐明。基因的功能如何与疾病关联起来是要解决的首要问题。针对这些候选基因，后期需要建立细胞模型、动物模型，通过基因敲除或敲低技术，从转录组、蛋白质组、以及代谢水平探究候选基因的生物学功能。
研究团队未来的目标是深度解析TD的遗传作用机制，转化出临床适用性高的TD基因检测产品及试剂盒，推进TD临床诊疗规范化建设，惠及每一位中国TD患者，实现个性化精准诊疗。