6月24日，美国Alnylam吸引了全行业的目光。
这一天，Alnylam公布了自己研发新药Vutrisiran用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变心肌病（ATTR-CM）的Ⅲ期临床最新数据，这是一款小核酸药物，在所有亚组中都达到了主要终点及全部次要终点。
ATTR-CM是一种罕见病，患者被称为“淀粉人”，以前常被误诊为肥厚性心肌炎，因为心脏里的特殊蛋白沉淀，确诊后平均的生存时间仅有2至5年。中国2019年才诊断出全国首例ATTR-CM患者。目前全球只有辉瑞的小分子药物他法米迪可以治疗这个病。
2023年辉瑞失去了新冠红利，他法米迪创下了33亿美元的销售额，和乳腺癌药物哌柏西利一起成为辉瑞的营收支柱，也可见ATTR-CM市场的庞大。
Alnylam公司以开发RNAi药物见长，今年3月5日，这家公司宣布和罗氏联合开发的小核酸药物Zilebesiran治疗高血压的II期研究达到主要终点。这种新药只需一年使用两次就能很好控制血压。
辉瑞的王牌药物很快就要迎来“小字辈”的严峻挑战。分析机构认为，Alnylam公司的新药获得FDA批准上市已无悬念。
Alnylam突出重围
ATTR-CM的罪魁祸首是转甲状腺素蛋白，这种蛋白一般呈稳定的四聚体形态，但年龄增长及基因突变可能导致其蛋白质单体错误折叠，形成淀粉样物质，当其沉积于心肌间质，就会发展成非常罕见的心肌病，致死性极高。
全球ATTR-CM患者约30-50万人，大部分诊断后只能活2-7年。唯一的治疗药物就是辉瑞2011年上市的他法米迪，其有效成分为氯苯唑酸，这是一种TTR稳定剂，能稳定TTR，防止其解离为单体。
根据辉瑞年报，2019年，他法米迪实现了近5亿美元的销售额。2023年他法米迪的销售额达到33亿美元，在辉瑞所有产品中排在第6位。
如果不是Vutrisiran横空出世，辉瑞还可以继续独占市场。
其实Alnylam公司挑战辉瑞也不是一帆风顺的。2023年底，FDA拒绝了这家公司的另一款小核酸药物的ATTR-CM适应症，认为临床数据不行。Vutrisiran是第二代RNA干扰疗法，比之前的药物具有更高的效力和高代谢稳定性。Alnylam公司做了万全的准备，Ⅲ期试验入组655人，试验时间长达5年。
结果不负众望：总人群及单药治疗人群全因死亡率风险分别下降28.2%、32.8%。同时，研究达到所有次要终点，包括三项直接评估患者身体功能的指标。
Alnylam表示，将在8月份的2024年欧洲心脏病学会年会上公布这项临床研究的全部数据。分析机构认为届时就能比较到底辉瑞的药强还是Alnylam的药更好，以决定Vutrisiran有没有可能冲击一线疗法。
巨头虎视眈眈
ATTR-CM尽管是一种罕见病，但因为独特的高致死性，市场整体需求很大，目前治疗率还不到20%，所以吸引了不少企业争相开发治疗药物。
阿斯利康也在积极努力。2021年阿斯利康与Ionis 达成协议，共同开发其反义寡核苷酸药物Eplontersen。阿斯利康出手可谓阔绰，预付款就花了2亿美元，还支持Ionis 进行了史上规模最大的ATTR-CM Ⅲ期研究，去年7月入组完成，招募了1400多名患者。
2022年，阿斯利康又重金买下一款在研单抗NI006，其作用机制与其他管线均不同，旨在识别并清除异常折叠的转甲状腺素蛋白，据称具有治疗晚期ATTR-CM患者的潜力。今年5月，阿斯利康宣布启动NI006国际多中心Ⅲ期临床研究，这其中也包括了中国。
拜耳也加入了战局。今年3月，拜耳出手拿下BridgeBio的Acoramidis在欧洲的独家商业化权益，前期和近期里程碑付款高达3.1亿美元。这款药物被认为是超越辉瑞他法米迪的下一代TTR稳定剂，去年已经提交上市申请，有望先于Vutrisiran获批，但疗效上可能并不如Vutrisiran。
另外一家企业Intellia Therapeutics正在与再生元共同开发相关的基因编辑药物NTLA-2001，目前也处在临床III期。
全球开发的这一罕见病药物的企业并不多，有机构统计总共只有15个管线。BridgeBio测算，ATTR-CM市场正在以环比15%的速度增长，所以开发企业依然有很大的空间可供争取。
2023年，国家卫健委将ATTR列入《第二批罕见病目录》，他法米迪是2020年在中国上市的，2021年谈判成功进入医保，现在患者月花费不到3000元。
正在开发ATTR药物的企业有正大天晴、苏州锐正基因、上海尧唐生物等。
撰稿｜李傲
编辑｜江芸 贾亭
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