接种 SARS-CoV-2 疫苗后，全世界许多女性报告了短期月经不调。尽管全世界每天有超过3亿人经历月经出血，但这些变化仅得到部分研究。月经不调的重要性远远超出了生育能力及其带来的不适;它们与心血管疾病、慢性疾病和过早死亡的风险有关。疫苗聚合物包膜的临床前检查表明其在卵巢中积累。卵巢卵泡的体细胞内分泌细胞 - 颗粒细胞（GC） - 参与严格的下丘脑-垂体-卵巢 （HPO）反馈回路，该回路通过内分泌和旁分泌调节剂（如 AMH 和抑制素）控制月经周期。
近日，npj Vaccines上在线发表了题为“The direct effect of SARS-CoV-2 virus vaccination on human ovarian granulosa cells explains menstrual irregularities”的研究论文。作者旨在揭示COVID-19疫苗对GC的直接影响，并将其接种疫苗后的活性与月经模式的变化联系起来。体外暴露于辉瑞COVID-19疫苗BNT162b2的人类原代GC的活力没有变化，但mRNA转录本发生了变化，特别是调节关键因素：InhibinB上调，而AMH下调。作者进一步检查了个别女性的疫苗接种前和疫苗接种后的血液样本，发现与疫苗接种前的值相比，疫苗接种后的FSH/InhibinB蛋白水平比值发生了2-3倍的变化。InhibinB的这种表达改变可能会显著影响接种疫苗的女性的HPO轴，并可能最终影响子宫内膜周期性，临床上表现为常见报告的月经出血模式变化。
全球许多女性在接种SARS-CoV-2疫苗后报告了短期的月经不规律。这种不规律不仅影响生育能力，还可能与心血管疾病、慢性疾病和早逝的风险相关。月经出血是全球超过3亿女性的日常经历，被称为“第五生命体征”，但其变化的研究相对不足。临床前研究表明，疫苗的聚合物外壳可能在卵巢中积累，这可能影响卵巢的颗粒细胞（GCs），进而影响月经周期。本研究旨在探究辉瑞COVID-19疫苗对人类颗粒细胞的直接影响，以及这些影响如何与接种疫苗后观察到的月经周期变化相关联。
首先，作者研究了疫苗是否对细胞的活力产生毒性作用。通过MTT实验，作者们发现疫苗暴露24或48小时后，hpGCs的细胞活性并未受到影响，表明疫苗并未对细胞的生命力造成损害。在24小时暴露于疫苗的“注射剂量”下，观察到芳香酶和卵泡刺激素受体（FSHR）的mRNA水平下降，同时促炎性细胞因子IL-8的mRNA水平显著增加。在“器官末端剂量”下，InhibinB mRNA水平有所增加但未达到统计显著性，同时芳香酶水平下调。48小时暴露后，“注射剂量”不再影响这些基因的mRNA水平，但“器官末端剂量”导致InhibinB mRNA水平显著增加（超过200%），而AMH水平在两种剂量下均下调。
图1：暴露于 BNT162b2 COVID-19 疫苗 48 小时后 hpGC 中选定基因的 mRNA 表达
接下来，作者测量了从 hpGC 分泌到培养基中的 InhibinB 蛋白水平，以响应疫苗暴露，并检测到其水平增加（与对照组相比，在三个独立实验中为 112、121 和 134%）暴露于终末器官剂量 48 小时后，与其 mRNA 水平的增加相匹配。
为了配合作者的体外实验调查，作者采访了在接种第三剂 BNT162b2 COVID-19 疫苗后 ~4 个月就诊的 Sourasky 医疗中心的女性。发现规律月经的女性中有40%，不规律月经的女性中有53%报告了周期长度和出血模式的变化。
最后，作者询问在直接接触疫苗后检测到的抑制素B的增加是否也可以在接种疫苗的女性中追踪，并指出其在月经不调中的作用。为此，作者分析了五名女性在接种第三剂疫苗之前和之后~1个月的血液样本。发现所有测试女性的FSH/InhibinB比率在接种后发生了2-3倍的变化。
图2：FSH/InhibinB 比率对 COVID-19 疫苗的接种反应变化
综上所述，COVID-19疫苗可能通过直接影响卵巢颗粒细胞的基因表达和蛋白质分泌，进而影响女性的月经周期。特别是InhibinB的上调和AMH的下调，可能导致了下丘脑-垂体-卵巢轴（HPO轴）的调节变化，这些变化最终可能影响子宫内膜的周期性，表现为月经出血模式的改变。
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撰写| 生物医药前沿
校稿| Gddra编审| Hide / Blue sea
编辑 设计| Alice