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本周二，胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）司美格鲁肽的新适应证——长期体重管理——在我国获批，让我国肥胖症患者有了一种全新的治疗选择。
从临床研究结果来看，使用GLP-1RA会增加肥胖患者的饱腹感，降低肥胖患者对食物的渴求，最终通过减少热量摄入达到减重的目的。
以上现象说明，GLP-1RA可能是通过调节餐前饱腹感达到控制食物摄入量的目的。不过，目前GLP-1RA的靶神经元仍不确定，受GLP-1RA调控的餐前饱腹感神经通路就更是无人知晓了。
今天，由韩国首尔国立大学医学院Hyung Jin Choi和美国得克萨斯大学西南医学中心Kevin W. Williams领衔的研究团队，在顶级期刊《科学》上发表一项重磅研究成果[1]，一举破解了上述谜题。
他们基于人体和小鼠的研究数据发现，GLP-1RA确实会在我们开始吃东西之前，就激活大脑特定区域的神经元，让我们迅速产生饱腹感。从机制上讲，GLP-1RA可以直接激活下丘脑背内侧核（DMH）中表达GLP-1受体（GLP-1R）的神经元（DMHGLP-1R），促使DMHGLP-1R神经元抑制下游弓状核表达NPY/AgRP的神经元（ARCNPY/AgRP），进而调节饱腹感和食物的摄入。
这项研究成果不仅揭示了GLP-1RA调节饱腹感的神经学机制，也为肥胖等代谢疾病提供了新的神经治疗靶点。
▲论文首页截图
为了证实GLP-1RA可以调节餐前饱腹感，研究人员首先在肥胖患者身上开展了一项临床试验。在进食的三个不同阶段调查不使用或使用GLP-1RA受试者的饱腹感情况，这三个阶段分别是：基线阶段（看到食物之前），餐前阶段（看到食物到开始吃之前），进食阶段（开始吃之后）。
从临床研究结果来看，使用GLP-1RA的受试者，在三个阶段饱腹指数不断攀升；对照组的饱腹指数一开始就比GLP-1RA组低，而且在前两个阶段不断下降，在第三个阶段才升高。不难看出，GLP-1RA确实能提高受试者的餐前饱腹感。
▲研究过程及饱腹感的变化
在人体内确认GLP-1RA可以调节餐前饱腹感之后，研究人员接下来就着手寻找GLP-1RA作用的靶神经元和相关的神经通路。
他们首先关注的是下丘脑中的ARCNPY/AgRP神经元，因为已知它们与饱腹感和饥饿感关系密切。而且之前的研究也已经发现，GLP-1和GLP-1RA通过调节GABA能神经元抑制ARCNPY/AgRP神经元活性，而发挥抑制作用的GABA能神经元可能就在下丘脑背内侧核（DMH）。
既然是寻找GLP-1RA的靶神经元，那么表达GLP-1R的下丘脑背内侧核神经元（DMHGLP-1R）自然就成了研究人员重点关注的对象。通过对小鼠大脑进行3D成像，他们发现DMHGLP-1R神经元确实可以投射到弓状核（ARC）。这也暗示，DMHGLP-1R神经元可能就是ARCNPY/AgRP神经元的上游调节器。
▲下丘脑背内侧核（DMH）和弓状核（ARC）
于是他们借助于光遗传学技术，探索了DMHGLP-1R神经元的功能。研究结果表明，激活DMHGLP-1R神经元足以产生饱腹感，而且DMHGLP-1R神经元是调节饱腹感所必需的。
他们还基于小鼠模型，通过多种实验手段证实部分DMHGLP-1R神经元确实在开始进食之前，就将外部信息和内部状态连接起来，进而调节进食前的饱腹感。
他们还注意到，使用GLP-1RA可增强DMHGLP-1R神经元的功能，抑制DMHGLP-1R神经元的活性，就会消除GLP-1RA诱发饱腹感的能力。
在研究的最后，研究人员采用光遗传-电生理环路示踪（CRACM）技术，探索了DMHGLP-1R神经元与ARCNPY/AgRP神经元之间是否存在突触耦合。研究结论是，激活DMHGLP-1R神经元会直接抑制ARCNPY/AgRP神经元。这也证实了DMHGLP-1R→ARCNPY/AgRP这一餐前饱腹感神经回路的存在。
▲DMHGLP-1R→ARCNPY/AgRP神经回路
总的来说，Hyung Jin Choi/Kevin W. Williams团队的这项研究成果，阐明了GLP-1RA发挥减重作用的核心机制，不仅确定了GLP-1RA的靶神经元，还发现了GLP-1RA能即时调控进食行为的神经回路，加深了我们对餐前饱腹感的认知。
未来，这项研究成果，不仅可以优化GLP-1RA的研发，还为肥胖等代谢疾病的治疗提供了新的潜在靶点。
参考文献：
[1].Kim KS, Park JS, Hwang E, et al. GLP-1 increases preingestive satiation via hypothalamic circuits in mice and humans. Science. Published online June 27, 2024. doi:10.1126/science.adj2537
本文作者丨BioTalker