一文亲临EULAR 2024！
撰文：医学界报道组
手部骨关节炎（HOA）是骨关节炎最常见的表型之一，全世界疾病负担不一但总体加重（图1）[1，2]。HOA可导致关节疼痛、失能、手部肌力下降及生活质量降低。根据2020年全球疾病负担数据，HOA的发病主要与年龄、性别、基因、肥胖以及环境因素（职业、运动或损伤）有关。
在2024欧洲抗风湿联盟（EULAR）大会上，来自荷兰的Margreet Kloppenburg教授带来了手关节炎诊疗的前沿分享，医学界带来一手报道，让你不用亲临EULAR现场也能享受最新学术分享~
图1.全球HOA疾病负担预测（左）与不同区域HOA流行情况（右）
新疾病分型蕴含进步价值
HOA诊断面临的第一难题就是如何分型，目前可根据X线结果、症状或临床特征进行分类。美国风湿病学会（ACR）的诊断标准以临床表现和体格检查结果为基础，缺乏对于HOA结构特征的考量，这导致发病机制和治疗相关的研究裹足不前，而EULAR手部OA诊断循证建议工作组成员已经将制定新的分类标准列为首要研究重点。
2020年的研究表明，放射学检查结果（尤其是远指间关节）比临床特征更容易鉴别HOA[3]。目前，有观点认为可以将HOA分为三种不同表型：侵蚀性手部OA（EHOA）、结节性手部OA（非EHOA）和第一腕掌关节OA（CMCJ OA）。新的OA分类标准有助于研究的标准化，对于相关研究进步意义重大[4]。
图2.HOA如何分型是当前的研究重点
探疾病机理以明研究方向
疼痛让HOA患者生活质量严重受损，人们恼人的疼痛机制方面有了新的认知。中枢敏化机制近年来越来越多用于阐释多种疾病的疼痛来源：系统综述认为膝/髋OA的神经性疼痛和敏化疼痛的发生率分别占40%和36%[5]；而HOA相关研究则发现42%的HOA受试者痛阈值更低且疼痛更明显，即中枢敏化在手部OA患者中很常见[6]；HOA患者的条件性疼痛调节更少[7]等等都是中枢敏化相关的观点。
然而2022年的研究却反驳道：结构性或炎性HOA病理变化与中枢敏化无关，但EHOA的患者中枢敏化迹象确实更明显，这种差异表明用中枢敏化并不能完全阐明HOA疼痛，仍需更多研究探索[8]。
图3.骨关节炎的疼痛产生模式
同时，得益于高通量组学技术的进展，人们也开始从基因水平解开HOA的面纱。美国犹他州的一项研究发现，HOA的病因潜受遗传因素影响，对于如年龄、性别、糖尿病和肥胖等EHOA危险因素而言，鉴定这些高风险家族中的致病基因变异或许可引导人们深入了解EHOA发病及进展相关的基因和信号通路[9]。
全基因组分析研究发现，一些 对于HOA而言特异性很高，并且导致了表型差异，该研究总结了77个骨关节炎相关的高度可信基因，涉及骨骼发育、关节退化、脂肪生成、肌肉功能、神经功能发育以及免疫反应和炎症等方面，这表明HOA仍然有许多藏于水下的疾病机制需要探索（图4） [10] 。 此类探索中，ALDH1A2基因的相关研究似乎被寄予众望 [11] 。
图4. 全基因组分析中与骨关节炎显著相关的独立基因变异
除此以外，肠道微生物的影响也成为了骨关节炎的一个研究方向：一些细菌已被视为骨关节炎的调节因子——微生物群多样性增加似乎对骨关节炎有益，如 乳酸杆菌和长双歧杆菌似乎与骨关节炎预后改善有关 [12] 。 总结而言，低炎状态和肠道菌群失调似乎与HOA有关，此方向上我国研究者涉足不少，未来研究或推动新治疗方案。
图5.肥胖和饮食变化等多种因素都会引起肠道微生物组的改变，这与骨关节炎发展相关的全身炎症反应和细胞因子释放有关[13]
新指南推荐改善疾病管理
近年来，HOA的指南推荐也逐渐强调系统管理以获得疾病缓解。管理原则上，无论是ACR或者EULAR都强调症状控制、功能改善、优化治疗选项、认识疾病自然过程、个体化诊疗、医患共同 决策以及非药物手段结合药物治疗，并且将手术视为最末位的治疗选择。
图6.不同指南的非药物和药物治疗推荐（绿色-应该；黄色-可以；红色-不要）
然而，当前的管理方案在缓解症状、改善手功能、阻止/逆转或预防结构性损伤上仍存在许多不足，未来仍然需要继续深入研究。
新分子发现丰富治疗选项
新的分子发现让药物研发有了更丰富的治疗靶点和治疗方向（图7）[14]，下图展示了骨关节炎进展过程中软骨、骨骼和滑膜的结构变化（图7a）、旨在改善受累结构的疗法及相关的进行中临床试验和治疗靶点（图7b）、旨在改善疼痛的疗法（图7c）。
图7.骨关节炎的新治疗策略
总体而言，虽然新药研发方面正在进行许多临床研究，并且治疗方向各不相同，但目前而言成功率很低，只有极少数药物能够改善关节结构和功能，最让人失望的是目前还没有任何药物能够长期阻止或逆转骨关节炎进展。
如果受累骨头关节力学不能通过一线疗法恢复正常，并且原始的生物力学和机械感受通路无法恢复，那么针对关节软骨或炎症过程的药物或生物制剂前景并不是坦途。
但这也再次说明，骨关节炎并非是共同病理生理机制的简单疾病，即许多通路和风险因素都会导致关节机械故障。这提示人们，在早期骨关节炎中识别并且靶向信号通路一定饱含实际意义。
滑膜炎或为新兴干预方向
随着影像手段的进步，人们意识到超声和MRI检测到的结构和炎症（尤其是滑膜炎）改变与压痛相关，同时关节炎症和软骨下的骨损伤与影像确诊的HOA进展相关，此外HOA的滑膜炎也对结构损害有评价意义[15]。这些发现也提示，炎症性风湿病中所用的细胞因子类等抗炎药物（图8）[16]，或许对HOA治疗也有价值。
图8.改善骨关节炎中滑膜炎的药物
不过，在既往的临床研究中，抗炎药物治疗HOA鲜有阳性结果——16年前CRx-102制剂可显著减轻疼痛的功效，并且总体耐受性良好[17]。
难道滑膜炎真的不是正确的治疗方向吗？ 抑或是失败的研究涉及存在先天不足——包括研究观察时长不足、受试者纳入不当、缺乏对结构损害类终点的关注，这些问题亟待解答。
不过，在近5年的研究中，当研究设计适当后，具备抗炎作用的药物在疼痛、滑膜炎和骨活性等方面有益的证据开始逐渐出现，包括糖皮质激素、甲氨蝶呤、秋水仙碱等。同时，迷走神经刺激术似乎也开始走入HOA的治疗选项中，在此不加赘述。
总结
全球范围内，HOA的患病率呈上升趋势。人们对骨关节炎疼痛的了解不断加深，尤其是中枢敏化机制等需要开展更多研究。遗传学增加了我们对潜在机制的了解。基因研究方面，ALDH1A2基因可能是未来的新治疗选择。
此外，肠道微生物组似乎与HOA存在潜在关联，该发现或可指导未来的研究。当前的管理建议侧重于通过非药物和药物治疗相结合来缓解症状，而人们发现HOA可能分为骨驱动和滑膜炎驱动，这可能是未来疾病管理改良的出路。
临床研究方面，未来应当注重方法学，由此催生更多高质量的、设计优良的试验。
参考文献：
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本文来源：医学界风湿免疫频道
责任编辑： 向宇
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