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晚期NSCLC伴AGA患者靶向治疗进展后如何破局，Dato-DXd或将带来治疗新选择。
近年来，分子靶向药物的快速发展为驱动基因阳性（AGA）非小细胞肺癌（NSCLC）患者带来了新的治疗选择，但患者最终仍会面临耐药的问题。寡进展或中枢神经系统病灶进展的患者可以继续应用原靶向药物并联合局部治疗。而广泛进展的患者仅有耐药机制者可以选择针对特定继发耐药突变的靶向治疗，耐药生物标志物阴性的患者难以从中获益，仍使用以含铂化疗为主的治疗方案，疗效亟待改善[1]。另外，与非AGA患者相比，AGA阳性晚期NSCLC患者的脑转移比例相对更高（EGFR突变 vs EGFR野生型：31.4% vs 19.7%）[2]，这无疑对治疗药物的颅内疗效提出了更高要求。
此前TROPION-Lung01、TROPION-Lung05研究已经证实新型TROP2 ADC药物Dato-DXd显著改善AGA阳性、既往靶向经治晚期NSCLC患者的生存获益。本次ASCO大会公布了TROPION-Lung05研究的脑转移亚组数据，展现了Dato-DXd对AGA阳性晚期经治NSCLC患者的明确颅内获益[3]。值此契机，医学界肿瘤频道特邀南京医科大学第一附属医院郭人花教授，对相关研究进展进行详细解读，以启迪临床实践。
Dato-DXd在AGA阳性、晚期经治NSCLC中展现显著疗效，且颅内获益明显
既往TROPION-Lung01研究证实，在非鳞NSCLC患者中，Dato-DXd相比多西他赛的中位PFS临床获益更佳，分别为5.5个月和3.6个月，疾病进展或死亡风险降低37%（HR=0.63）；在肿瘤缓解方面，Dato-DXd组的ORR达31%，有4例患者获得完全缓解（CR）；而多西他赛组的ORR仅13%，0例CR。无论患者是否存在AGA，都能从Dato-DXd单药治疗中取得PFS获益，但AGA阳性患者中Dato-DXd的中位PFS达6.8个月，较多西他赛延长了4.2个月，降低疾病进展或死亡风险62%，获益更为突出[4,5]。基于该研究成果，美国FDA和欧盟EMA已经受理Dato-DXd的上市许可申请，适应症为用于治疗既往接受过全身治疗的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC成年患者。一经获批，Dato-DXd有望为晚期经治NSCLC的治疗格局带来革命性改变。
II期TROPION-Lung05研究则进一步评估Dato-DXd在AGA阳性（包括EGFR、ALK、ROS1、NTRK、BRAF、RET或MET 14号外显子跳跃突变）、且接受过≥1线靶向治疗和含铂化疗后，病情仍进展的晚期/转移性NSCLC患者的疗效及安全性，2023 ESMO大会首次公布了TROPION-Lung05研究结果[6]。
图1. TROPION-Lung05研究设计
截至2022年12月14日，总人群中确认的ORR为35.8%，包括4例完全缓解（CR，3%）和45例部分缓解（PR，33%）。中位DoR为7个月，确认的DCR为78.8%，中位PFS为5.4个月。EGFR亚组（n=78）的ORR达到43.6%，DCR为82.1%，中位PFS和中位DoR分别可达5.8个月和7.0个月；ALK重排亚组（n=34）的ORR为23.5%，DCR为73.5%，中位PFS为4.3个月，中位DoR为7.0个月；在EGFR敏感或者T790M突变的患者（n=68）中，既往使用奥希替尼治疗的患者ORR为49.1%。
图2. TROPION-Lung05研究疗效结果
2023 ESMO Asia大会中公布了TROPION-Lung05研究的亚洲人群数据[7]，共66例患者来自亚洲，68%的患者在晚期/转移性阶段接受≥3线治疗，46%伴脑转移，71%携带EGFR突变。ORR为42.4%（2例CR+26例PR）。中位DoR为4.4个月，DCR为80.3%，中位PFS为5.4个月。EGFR突变患者ORR达48.9%（2例CR+21例PR），中位DoR为4.4个月，DCR为87.2%，中位PFS为5.7个月。
图3. TROPION-Lung05研究亚洲患者的PFS结果
2024 ASCO公布了TROPION-Lung05研究的颅内疗效分析结果[8]。共纳入53例（占总人群的39%）基线时存在稳定脑转移，其中29例（55%）伴EGFR突变。脑转移患者既往接受过靶向治疗、含铂化疗±免疫治疗，中位前线治疗数为3线，其中15/53例（28%）脑转移患者未经治疗。截至2022年12月14日，52例基线脑转移患者的中位颅内PFS为6.9个月。在具有可测量颅内病变灶的18例患者中，颅内ORR为22%，DCR为72%，CBR为44%。中位颅内起效时间为1.5个月，中位颅内DoR为5.5个月，56%的患者中观察到脑转移病变直径总和减少。此外，无论患者基线时是否伴有脑转移均可从治疗中获益。
图4. TROPION-Lung05研究脑转移患者的颅内PFS结果
总之，TROPION-Lung05研究证实，Dato-DXd在重度经治的伴AGA（包括EGFR突变和ALK重排）晚期NSCLC患者中展现出令人鼓舞的抗肿瘤活性和具有临床意义且持续的疾病缓解，亚洲患者和总人群获益保持一致。并且，无论基线是否伴脑转移，患者均可从Dato-DXd治疗中获益。
大咖点评：Dato-DXd破局晚期经治NSCLC，未来可期！
肺癌的传统治疗方法主要为手术结合放、化疗。随着肺癌驱动基因和靶向治疗药物的出现，晚期NSCLC的治疗格局发生了显著变化。对于伴AGA的晚期NSCLC患者，分子靶向治疗相较于传统含铂双药化疗展现出更佳的治疗效果，并且显著改善患者生活质量。目前，针对NSCLC中不同肿瘤驱动基因的靶向药物不断涌现，包括EGFR突变、ALK重排、ROS1重排、HER2突变、BRAF突变以及MET突变等。然而，靶向治疗后期不可避免地面临耐药问题，使得后续治疗陷入困境。
新型ADC药物以其精准靶向和强效低毒的特性使其成为治疗晚期NSCLC的有力武器。多种TROP2 ADC药物积极布局NSCLC领域的临床研究，在晚期经治NSCLC患者中取得了令人惊喜的突破进展。III期TROPION-Lung01研究表明，Dato-DXd能为既往接受过靶向/化疗治疗的伴AGA患者和免疫经治的不伴AGA患者带来显著生存获益，并且在AGA阳性患者中获益更为显著[4,5]。不仅如此，TROPION-Lung05研究也验证了Dato-DXd在晚期经治伴有AGA晚期NSCLC患者中的优异疗效，并且该研究中约占半数的亚洲人群与总人群具有一致获益趋势；且无论基线是否伴脑转移，均展现显著疗效[3,6-7]。这些结果共同表明，Dato-DXd能有效克服既往靶向治疗耐药，或成为晚期NSCLC患者≥2线治疗新标准。
Dato-DXd的成功开启了TROP2 ADC药物治疗NSCLC的新纪元。然而，这仅仅是一个起点，未来仍有许多未知的领域亟待深入研究。
联合治疗模式的探索将成为关注焦点，通过不同药物或治疗方式的结合提高治疗效果并减少耐药，正在进行的TROPION-Lung07、TROPION-Lung08及AVANZAR研究评估Dato-DXd联合免疫一线治疗对比标准治疗方案在晚期NSCLC的疗效和安全性，以期提供更有效的治疗策略。当然，联合治疗也带来了新的挑战，如药物的相互作用、治疗时机的选择等。而对耐药机制的深入研究将有助于发现新的治疗策略，以解决当前面临的难题。
另一方面，在ADC药物研发方面，最佳开发方案包括以下特点：①选择仅在肿瘤组织中表达的特异性肿瘤相关抗原；②使用可裂解的连接子；③使用具有适当理化特性的有效载药。另外，优化给药计划、增加给药次数，可以提高治疗指数，从而在体循环中产生更多的游离有效载药[8]。总之，期待以ADC为代表的新型治疗药物在未来的研发中能够为NSCLC患者的治疗带来更为显著的突破，为其生命注入更多希望。同时，也寄望于技术壁垒的不断突破，为ADC药物的研发和应用提供更广阔的可能性和选择。
专家简介
郭人花 教授
南京医科大学第一附属医院肿瘤科科副主任
南京医科大学肿瘤学系副主任，主任医师，教授，博士生导师
国家卫生健康委能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会委员
中国临床肿瘤协会（CSCO）理事
CSCO非小细胞肺癌专家委员会委员
CSCO小细胞肺癌专家委员会委员
CSCO转化医学专家委员会常务委员
中国初级卫生保健基金会肺癌专业委员会常务委员
中国控制吸烟协会第二届肺癌防治专业委员会常务委员
中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）成员
江苏省医师协会肿瘤化疗与生物治疗医师分会常务委员
江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗专业委员会委员
江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会肺肿瘤学组副组长
江苏省抗癌协会肿瘤营养专业委员会副主任委员
江苏省卫健委“十二五、十三五”医学重点人才
长期从事肺癌等恶性肿瘤的临床和基础研究
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参考文献：
[1] 中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会,中华医学会杂志社肺癌研究协作组. 驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌免疫治疗专家共识(2023版)[J]. 中华肿瘤杂志,2023,45(9):717-740.
[2] Iuchi T, Shingyoji M, Itakura M, et al. Frequency of brain metastases in non-small-cell lung cancer, and their association with epidermal growth factor receptor mutations. Int J Clin Oncol. 2015 Aug;20(4):674-9.
[3] Lisberg A, Ahn M, Kitazono S, et al. Intracranial efficacy of datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) in patients (pts) with previously treated advanced/metastatic non-small cell lung cancer (a/m NSCLC) with actionable genomic alterations (AGA): Results from TROPION-Lung05. 2024 ASCO 457.
[4] Girard N, Okamoto I, Lisberg A, et al. Datopotamab Deruxtecan (Dato-DXd) in Patients with Previously Treated Advanced Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) - Nonsquamous (NSQ) Histology in the Phase 3 TROPION-Lung01 Trial. 2024 ELCC. 59P.
[5] Ahn MJ, Lisberg A, Paz-Ares L, et al. Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) vs docetaxel in previously treated advanced/metastatic (adv/met) non-small cell lung cancer (NSCLC): Results of the randomized phase 3 study TROPION-Lung01. 2023 ESMO Asia. 509MO.
[6] Paz-Ares L, Ahn MJ, Lisberg AE, et al. TROPION-Lung05: Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) in previously treated non-small cell lung cancer (NSCLC) with actionable genomic alterations (AGAs). 2023 ESMO 1314MO.
[7] Kitazono S, Paz-Ares L, Ahn MJ, et al. TROPION-Lung05: Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) in previously treated non-small cell lung cancer (NSCLC) with actionable genomic alterations (AGAs). 2023 ESMO Asia. 518MO.
[8] López de Sá A, Díaz-Tejeiro C, Poyatos-Racionero E, et al. Considerations for the design of antibody drug conjugates (ADCs) for clinical development: lessons learned. J Hematol Oncol. 2023 Dec 12;16(1):118.
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