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洛拉替尼5年PFS率达60%。
在2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布了间变性淋巴瘤激酶-酪氨酸激酶抑制剂（ALK-TKI）洛拉替尼随访超过5年的生存数据，这则数据在口头报告现场掌声雷动，也引发了学界的广泛关注和讨论。CROWN研究[1]数据显示，洛拉替尼一线治疗ALK+晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者5年无进展生存（PFS）率高达60%，中位PFS仍未达到。这一数据达到了有史以来单药分子靶向药物在晚期肺癌甚至是晚期实体瘤中的最长PFS，对于进一步实现肿瘤“慢病化”具有重要意义。借此契机，医学界肿瘤频道特别邀请中国医学科学院肿瘤医院李峻岭教授、复旦大学附属中山医院胡洁教授以及肺癌患者代表吴女士共同参与讨论肿瘤“慢病化”这一热点话题，在肿瘤“慢病化”时代下助力患者活得长、活得好的同时，更快、更好地实现“健康中国2030”规划纲要目标。
靶免新型药物革新肿瘤治疗时代，
迈入“慢病化”征程
早在2006年，世界卫生组织（WHO）就已经将癌症划分为慢病的范畴，常见的慢性病主要如心脑血管疾病、糖尿病、慢性呼吸系统疾病等。但对于普通大众来说，将癌症与慢病划上等号依旧很难，几乎是谈“癌”色变。患者吴女士便是普通大众的一员，不幸在2020年被确诊为中晚期肺癌，没有手术机会。谈到得知自己刚确诊时的感受，吴女士表示：“刚确诊的时候是害怕、担忧，像电视剧里说癌症晚期，救的话是人财两空，不救的话可能很快就结束（生命）了。”像吴女士这样，初诊即晚期、没有手术机会的肺癌患者不在少数，也是我国肺癌或者是恶性肿瘤的一大特点。
李峻岭教授表示：“目前肿瘤已经成为危害人类健康的‘头号杀手’，其发病率和死亡率逐年上升，已成为世界范围内重大公共卫生问题。我国肺癌诊疗有几大特点，一是疾病负担沉重，尤其是肺癌呈现高发病率和高死亡率，这一点上中国与全球形势一样严峻；二是患者就诊时疾病分期偏晚，确诊时已失去手术机会；三是患者发病年龄有年轻化的趋势，女性肺癌患者发病人数的增加；另外，我国疾病治疗经济负担较重，欧洲发达国家肺癌患者的总病程医疗费用是年人均可支配平均收入的0.5～1.5倍，而我国的这个数字是其5～7倍[2]。”李峻岭教授还补充道：“随着目前影像学技术分辨率的提高，过去增强脑部CT不能发现的疾病问题可以通过薄层脑部磁共振（MRI）发现。很多无症状的脑转移患者通过检查发现转移灶，即使分期偏晚，经过恰当的治疗也能获得较长的生存时间和相对较好的预后。”
随着科学技术的发展尤其是靶免治疗药物的问世，为肿瘤的治疗带来了翻天覆地的变化。以肺癌为例，胡洁教授表示：“肺癌是目前发病率和死亡率均居于首位的恶性肿瘤，因此如果能做好肺癌诊疗工作，一方面进行早诊早治，另一方面晚期患者通过综合诊疗措施延长整体生存期，对于降低整体疾病负担和卫生健康系统负担相当重要。对于肺癌而言，早诊困难是导致高死亡率的原因之一，且本身肺癌存在高度异质性，诊疗难度大。现在，科学技术的进步在肺癌早期诊断方面已经小有突破。如影像学方面，低剂量CT筛查已经明确能够降低肺癌死亡率，以及其他影像学技术的进步可协助早期诊断。在内镜检查方面，液体活检技术的进步以及支气管内超声引导下经支气管镜针吸活检能更加精准地定位和检测微小病灶，提高肺癌早诊率。
在治疗方面，手术技术的进步，例如微创手术和手术机器人能达到更小创伤和更快恢复；放疗设备和技术水平的提升，例如TOMO放疗实现更精准的定位，有利于保护放疗周围正常组织；新型抗肿瘤药物的研发，如小分子靶向药物、免疫药物、肿瘤疫苗以及血液系统肿瘤中的细胞治疗，都已成为非常重要的治疗手段和武器。通过合理运用手中的武器以及打好治疗的‘组合拳’，能为患者带来更好的获益。另外，人工智能协助早期诊断，以及基于人工智能的云平台就医可帮助实现不同区域间诊疗水平均质化。随着各类新型技术、治疗药物等快速发展，多举并措，未来肺癌诊疗水平应该还会有很大的提升。”
对于晚期肿瘤，系统性药物治疗是提高患者生存的主要治疗手段。李峻岭教授围绕晚期肺癌系统性药物治疗谈道：“靶向药物进展使得肺癌进入了‘慢病化’诊疗阶段。2005年随着第一代EGFR-TKI吉非替尼在中国正式获批，肺癌开始有了精准靶向治疗。从2013年开始肺癌精准靶向治疗进入到了蓬勃发展的新阶段，大部分靶向药物获批作为肺癌一线治疗使用，从而大幅提升了这部分携带基因突变肺癌患者的5年生存率，靶向治疗为肺癌诊疗带来巨大改变。2015年免疫治疗亮相成为第二个分水岭，对于没有驱动基因的NSCLC，免疫治疗为这部分患者带来了生存获益的改善。在SCLC中，IMpower133研究、CASPIAN研究证实免疫治疗为广泛期SCLC带来新突破，开启了免疫治疗新时代。近年来，靶向TROP2、HER2等靶点的ADC药物在肺癌领域展示出令人鼓舞的成果，为肺癌精准治疗提供了一系列崭新选择。”
靶向、免疫、ADC都是在精准治疗基础上为肿瘤治疗尤其是肺癌治疗带来了更多的治疗方式，改变了既往“谈癌色变”的时代。在肺癌领域，尤其是精准靶向治疗为肺癌治疗带来了生存获益显著提升，使得肺癌真正意义上步入“慢病化”时代。
肺癌精准靶向治疗飞速发展，
钻石靶点ALK实现突围
驱动基因在肿瘤的发生发展中起着重要作用，基因突变是肺癌最主要的致病机制之一，但驱动基因也有显著的地域差异。李峻岭教授介绍道：“亚裔人群EGFR基因突变率比较高，而欧美人群KRAS突变率比较高。相对来说，亚裔人群对于靶向治疗效果更好。在NSCLC患者中，约有40%的患者携带EGFR基因突变，另约有20%~30%的患者携带明确可靶向治疗的少见驱动基因变异[3]。检出率<5%的基因变异通常被定义为少见基因变异，例如经典的ALK、ROS1、RET、NTRK、NRG1基因融合，EGFR 20外显子插入突变，HER2突变及扩增，MET原发扩增及14外显子跳跃突变，BRAF V600E，KRAS G12C突变等。随着靶向相关靶点的药物不断加以研发、上市、更新换代，尤其是靶向EGFR和ALK的靶向药物在肺癌治疗中研究多、应用广泛。在基因检测和靶向药物的助力下，肺癌精准靶向治疗在近十余年来飞速发展。”
ALK又被成为“钻石突变”，胡洁教授针对ALK靶点及靶向治疗进行了详细阐述：“ALK是NSCLC中第二个被明确的驱动基因突变类型，ALK融合突变约占NSCLC的3%-7%[4]，针对靶向ALK基因的靶向药相较于传统化疗能有更好的疗效。目前ALK-TKI呈现‘三代同堂’的局面，疗效和安全性上有一定的差异。在此次ASCO大会口头报告了第三代ALK-TKI随访5年的生存数据，其疗效来自于其结构设计，从分子结构上看洛拉替尼药物结构进行了革命性的改变，其采用了大环酰胺结构，这使药物几乎能完全进入ATP结合口袋中心，与激酶域的相互结合作用力更强、结合也更加稳固，因此其抗肿瘤活性更强和抗ALK突变谱更广。另外洛拉替尼分子量更小，拥有更强的穿透血脑屏障的能力，对于脑转移患者能够更好地抑制颅内进展。”
在今年ASCO上公布的重磅之一即洛拉替尼5年生存随访数据，李峻岭教授围绕这一数据展开解读其临床意义：“在此次ASCO大会上口头报告的了Ⅲ期CROWN研究的长期随访结果，经过5年的中位随访，洛拉替尼组中位PFS仍未达到，5年PFS率达60%，意味着高达60%的患者在5年后仍未发生疾病进展或死亡。此前洛拉替尼公布的数据中，3年PFS率为63.5%，此次公布5年PFS率为60%，仅下降3.5个百分比，意味着在洛拉替尼治疗下疾病十分稳定，从PFS生存曲线我们也观察到十分平稳的趋势。
对于存在ALK+NSCLC患者一线使用洛拉替尼，疾病进展或死亡风险持续降低81%。随访5年，中位PFS仍未达到，那中位OS将会更大程度上延长，这将极大地拓宽晚期肺癌的生存边界。在晚期NSCLC和所有转移性实体瘤中，洛拉替尼中位PFS达到了有史以来单药分子靶向治疗的最长PFS，这是里程碑式一大突破。在肺癌精准靶向治疗层面，洛拉替尼也实现了质的飞跃，引领ALK融合突变肺癌患者进入长生存时代。”
在此次公布的CROWN研究脑转移数据上，无论基线是否存在脑转移，洛拉替尼均能延长颅内无进展时间。在基线有脑转移患者中，洛拉替尼经研究者评估的中位颅内进展时间仍未达到，颅内客观缓解（ORR）率高达92%（HR=0.06），颅内CR率高达58%；基线无脑转移患者中，洛拉替尼5年无颅内进展率高达96%（HR=0.05）。这意味着洛拉替尼不仅能够预防现有脑转移的进展，还能阻遏脑转移，这也是洛拉替尼能够获得超长中位PFS的一大主要原因。
对于肺癌脑转移，胡洁教授补充道：“对于ALK+NSCLC患者，约有1/3的患者在初诊时已经发生脑转移。肺癌脑转移也是目前有待攻克的难题，其治疗需要进行多学科综合诊疗。根据脑转移的数量、部位、大小、症状来综合进行评估和诊疗。对于没有基因突变的NSCLC患者可以采用化疗联合免疫或者抗血管生成药物、放射治疗、手术等不同治疗手段。针对携带特定驱动基因的NSCLC伴脑转移的患者，首选颅内渗透性更高、颅内转移病灶控制疗效更好的小分子TKI。”胡洁教授还强调了脑膜转移：“脑膜转移的患者通过MRI检查通常难以诊断，但当患者出现头疼、恶心、呕吐等症状时则需要警惕脑膜转移的发生，通过进行腰穿来明确诊断。同时，脑膜转移的治疗与脑实质转移的治疗选择有所不同，需要根据患者实际情况进行综合治疗和个体化方案选择。”
肿瘤“慢病化”管理，
共赴“健康中国2030”
从洛拉替尼此次公布的生存数据来看，60%的患者5年后疾病仍未出现进展。作为患者代表的吴女士，是一位ALK+NSCLC伴有脑转移的患者，目前也在接受洛拉替尼治疗。得知这一治疗数据，吴女士也分享了她的相关感受：“从个人层面来说，这样的疗效数据另我兴奋，似乎这条抗癌路也并没有想象中难走。对于跨越自己的5年甚至10年生存期我也更有信心。从家庭层面来说，在家庭中，我为人妻、为人母、为人子女，我能够有更长的生存时间和更好的生活质量去陪伴我的家人。从患者群体的角度来说，洛拉替尼能够拯救更多像我这样的癌症家庭，在绝望中看到希望。”吴女士也谈到了自己的目标和期待：“3~5年的小目标是回归到社会工作，贡献自己的力量。随着药物的研发，未来5年、10年，甚至奢望一点，在未来15年都可以高质量地带瘤生存。当下，我经常告诉自己和病友们不必焦虑，珍惜身边人，积极、努力地过好每一天。活出每一天的精彩，不留遗憾！”
洛拉替尼超长PFS是晚期肺癌甚至是整个实体瘤领域中第一个真正意义上为患者带来超过5年无疾病进展的靶向药，对于实现肿瘤“慢病化管理”和“健康中国2030”目标意义非凡。李峻岭教授表示：“肿瘤的诊疗从化疗到精准靶向，实现了治疗模式的转变和延长生存期的飞跃。其中肺癌靶向治疗相对成熟也相对成功，在精准治疗下，患者的生存期越来越长，同时保证了生活质量。5年无疾病进展意味着临床治愈，即使目前晚期肺癌无法真正意义上的治愈，但可以在长期带瘤生存期间做好疾病控制和管理。在时间和空间维度上做好院外随访管理，包括医生、护士、家属以及社会人员共同参与的全方位照顾，在全程管理和精准治疗下，实现肺癌‘慢病化’管理。”
另外，随着患者生存期越来越长，对于ALK+晚期NSCLC治疗期间药物的安全性和不良事件（AE）的管理也尤为重要。与其他ALK-TKI类似，洛拉替尼总体耐受性良好，其独特的不良反应包括高血脂和中枢神经系统反应等，多为轻、中度，通常通过剂量调整和/或标准医疗干预即可管理。例如高脂血症，是洛拉替尼治疗期间最常见的AE，临床最常见的为高胆固醇血症和高甘油三酯血症。对于这一AE的监测和管理，在启动洛拉替尼治疗前应根据患者是否伴有既存血脂异常及其程度进行分层，以确定患者能否开始治疗、是否需要开始降血脂干预或调整当前降脂药。在开始洛拉替尼治疗后1个月和2个月时，以及之后定期（每3个月一次）监测血清胆固醇和甘油三酯[5]。在首次出现明显的高脂血症体征时，建议使用他汀类药物进行管理。随后，每月重新评估一次血脂，直至血脂水平稳定或改善。若接受了最大剂量的降脂药物治疗仍未能控制高脂血症，则应考虑减少洛拉替尼的剂量，减量的前提是患者病情能够得到较好的控制[6]。在患者长期治疗过程中，积极、充分与医生进行反馈和沟通，在专业指导下及时控制药物可能带来的不良反应，才能保证治疗获益的最大化。
洛拉替尼正在引领ALK+晚期NSCLC进一步“慢病化”，这对于实现“健康中国2030”目标又更近了一步。胡洁教授指出：“要实现‘健康中国2030’肿瘤5年生存率提高15%的目标，提升肺癌5年生存率是其中的重要步骤和工作。第一需要做好肺癌的预防；第二加强肺癌的筛查从而发现更多早期肺癌，对于晚期肺癌集一切力量延长患者生存期，包括医患、研究者和各个行业的共同努力及合作，挖掘更多新型治疗药物和手段来救治患者；第三是建立医患间的信任，相互支持和合作，加强医患沟通，患者可以袒露自己的想法和心声，医生也能站在患者的角度为患者制定个体化的精准诊疗方案；另外，以患者为中心，为患者选择最佳的治疗方案，在延长生命长度的同时，保证患者的生活质量来拓宽生命的宽度，维持保障患者原有的生活状态，真正给予患者内心和精神上的尊重和理解。未来，相信治疗理念的突破和医疗技术的进步，能让‘健康中国2030’的目标更快、更好地实现。”
总 结
随着医学技术的突飞猛进，我们正逐步进入一个全新的时代——肺癌的“慢病化”时代。肺癌不再是一个必然的死亡判决，相反，它正变成一种可以长期管控的慢性疾病。在此次ASCO上，我们更看到在靶向药物洛拉替尼的助力下实现5年无疾病进展，这意味着患者通过靶向治疗不仅可以延续生命，更重要的是能够重拾对生活的掌控权，他们不再被疾病所束缚，可以自由地规划自己的未来。也期待在更多抗肿瘤创新药物的研发下，让更多的生命重获自由，活出精彩。相信未来会看到更多晚期肺癌患者、肿瘤患者能够活过5年、10年，直至走向治愈。
专家简介
李峻岭 医生
中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科
主任医师、医学博士、教授
北京协和医学院研究生院 博士生导师
美国临床肿瘤学会（ASCO）会员
欧洲肿瘤内科学会（ESMO）会员
国际肺癌研究协会（IASLC）会员
北京肿瘤防治研究会转化医学分委会 首任主任委员
2011年被遴选为首批北京健康科普专家
主要从事肺癌的内科治疗，包括化疗、靶向及免疫治疗。擅长解决临床具体问题，倡导对肺癌患者治疗中的全方位照护。
关注肺癌真实世界的临床研究及转化医学研究，在该领域以第一/通讯作者发表SCI论文70篇，累计影响因子245。
专家简介
胡 洁 教授
复旦大学附属中山医院
博士， 主任医师
上海市老年医学中心（复旦大学附属中山医院闵行梅陇院区）
呼吸与危重症医学科 副主任
美国胸科医师学院 FCCP
中国老年保健协会胸部肿瘤精准治疗分会 副主委
中国肺癌防治联盟免疫治疗委员会副主委
中国抗癌协会肺癌整合防筛专委会常委
中国女医师协会肿瘤专委会常委
中国医师协会呼吸医师分会肺癌专业委员会委员兼秘书
中华医学会呼吸病学分会肺癌学组委员
中国临床肿瘤学会CSCO非小细胞肺癌专委会、免疫治疗专委会、老年肿瘤防治专委会委员
中国抗癌协会化疗专业委员会委员
上海市女医师协会肺癌专委会副主委
上海市抗癌协会肿瘤呼吸病学专委会副主委
上海市抗癌协会肿瘤呼吸内镜专委会、肺癌专委会、脑转移瘤专委会常务委员
上海市医学会呼吸病学分会肺癌学组副组长
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参考文献：
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[3] 吴一龙,陆舜,程颖,等. 非小细胞肺癌少见/罕见靶点:共识与争鸣[J]. 循证医学,2023,23(3):129-139.
[4] Guo H, Zhang J, Qin C, et al. Biomarker-Targeted Therapies in Non-Small Cell Lung Cancer: Current Status and Perspectives. Cells. 2022 Oct 12;11(20):3200.
[5] 周清,陆舜,李勇,等.洛拉替尼特殊不良反应管理中国专家共识[J].中国肺癌杂志,2022,25(8):555-566.
[6] G. Liu, J. Mazieres, J. Stratmann, S.I. Ou, et al. A pragmatic guide for management of adverse events associated with lorlatinib[J]. Lung Cancer (2024).1075355.
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