▎药明康德内容团队编辑
KRAS突变是非小细胞肺癌（NSCLC）最为常见的驱动基因突变之一。KRAS曾一度被认为是一个“难以成药”的靶点，但随着KRAS抑制剂sotorasib和adagrasib在2021年和2022年相继获得美国FDA获批用于治疗携带KRASG12C突变的NSCLC患者，靶向特定KRAS基因突变的抗癌疗法成为备受关注的临床研究方向之一。
格舒瑞昔（garsorasib）是由益方生物自主研发的KRASG12C突变抑制剂，此前发表于Journal of Thoracic Oncology的1期研究结果显示，格舒瑞昔在KRASG12C突变NSCLC患者中具有良好的抗肿瘤活性。
近日，《柳叶刀-呼吸医学》（The Lancet Respiratory Medicine）发表了格舒瑞昔的2期试验结果，表明对于既往接受过治疗的KRASG12C突变NSCLC患者，使用格舒瑞昔可达到较高的缓解率、较长的缓解时间且安全性可控。
该研究通讯作者为上海市胸科医院陆舜教授。药明康德内容团队特邀陆舜教授深度解读该研究。
陆舜教授解读
药明康德内容团队：目前KRASG12C突变的NSCLC的临床治疗现状如何？有哪些待解决的问题？
陆舜教授：在中国，约有5%的局部晚期或转移性NSCLC患者存在KRASG12C突变，携带此基因突变的患者一般疾病进展较快，预后不佳。过去，这类患者治疗方案通常参照无驱动基因的晚期NSCLC的治疗方案，一线治疗以含铂双药化疗联合免疫检查点抑制剂为主，二线治疗主要为多西他赛单药化疗，但效果相对有限。因此，针对携带KRASG12C突变的NSCLC患者，迫切需要更有效且安全的治疗手段。目前，中国尚未有KRASG12C抑制剂获批上市，期待早日有相关药物上市，使患者可获得更多治疗选择，改善他们的预后和生活质量。
药明康德内容团队：相较于此前公布的格舒瑞昔1/2期试验结果，本次试验结果有哪些值得重点关注？
陆舜教授：本次的试验是一项开放标签、多中心、2期关键性注册单臂研究，入选标准主要为KRASG12C突变的局部晚期或转移性NSCLC患者，既往接受过含铂双药化疗和抗PD-L1治疗后出现疾病进展或不耐受。这些患者充分代表了治疗过程中需求较高的二线及以上的患者人群，因为他们面临较大的治疗挑战和限制。本次试验的主要终点是由盲态独立审查委员会评估根据 RECIST v1.1评估的客观缓解率，保证了评估的客观性和公正性，另外本次试验的样本量也增加至123例，使研究结果更加具有可靠性和代表性。
根据研究结果，整体患者人群的客观缓解率（ORR）达到50%，而脑转移患者亚组的ORR高达61.1%。这表明格舒瑞昔在KRASG12C突变的局部晚期或转移性NSCLC患者中显示出显著的抗肿瘤活性。结合之前公布的79例患者的1期试验中ORR 40.5%等数据，进一步验证了格舒瑞昔在这一患者群体中的有效性，表明格舒瑞昔的治疗效果具有较好的重现性和稳健性，为晚期KRASG12C突变NSCLC患者带来了新的治疗希望。
药明康德内容团队：相比于其他KRAS抑制剂，格舒瑞昔有何优势或特色？
陆舜教授：格舒瑞昔能够更有效地持续抑制KRASG12C靶点，相比于同类KRAS抑制剂，格舒瑞昔在疗效方面表现出更高的ORR。此外，这种优势在持续缓解期（DOR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）方面也体现出更为持久的长期获益趋势，为患者带来更长久的治疗效果和生存益处。其次，格舒瑞昔的单次用药剂量较小，这对晚期肿瘤患者的吞咽顺应性更好，同时胃肠道副反应较低。此外，患者未出现心脏或间质性肺病等重要风险信号，进一步证实了其在安全性上的优势。
值得关注的是，格舒瑞昔的亚裔和中国人群数据更具有人群代表性。本研究补充了既往研究中亚裔人群数据不足的缺口，其疗效和安全性在亚裔人群中得到更全面的评估。
药明康德内容团队：在KRASG12C突变的NSCLC的治疗方面，您团队后续还会继续关注哪些进展？
陆舜教授：在携带KRASG12C突变的NSCLC治疗领域，我们团队将持续关注两个关键方面的进展。首先是针对不同阶段的NSCLC患者的治疗探索，包括一线治疗、辅助治疗和新辅助治疗的研究，旨在提高早期诊断患者的治愈率和生存率。其次是不同联合治疗方案的探索，鉴于格舒瑞昔良好的安全性和有效性，且在机制上也与多种不同靶点的药物具有协同增效的作用，我们将继续探索格舒瑞昔与其他靶向药物联合应用的潜力，以及联合免疫治疗的效果。这些研究的进展将为NSCLC患者提供更多治疗选择，推动个体化治疗的发展，同时希望能显著提升患者的治疗效果和生活质量。
研究简介
这项2期、多中心、单臂、开放标签的研究纳入中国43家医院的123例NSCLC患者，这些患者均存在KRASG12C突变，既往接受过含铂类化疗和免疫检查点抑制剂治疗。所有患者均接受600 mg，每天两次的格舒瑞昔治疗，以盲态独立审查委员会（IRC）评估的ORR作为主要研究终点。 截止到2023年11月17日，中位随访时间为7.9个月，中位持续治疗时间为6.2个月。67%（82/123）的患者终止治疗，终止原因主要是患者病情发生进展。
从病情控制结果来看，1例患者达到完全缓解、60例患者部分缓解、48例患者疾病稳定、7例患者疾病进展，7例无法评估。IRC确认的ORR为50%（61/123）。 次要疗效终点也均获得了较好的结果，具体来说：
疾病控制率（DCR）为89%（109/123）；
研究人员观察到90%（105/117，6例患者基线后未接受任何肿瘤评估）患者肿瘤较基线有所缩小；
在61例缓解患者的从启动治疗到实现缓解的中位时间（TTR）为1.4个月，中位持续缓解时间（DOR）为12.8个月，第12个月时DOR率预估为53%；
中位无进展生存期（PFS）为7.6个月，6个月和12个月的PFS率分别预估为55%和35%；
中位总生存期（OS）尚未成熟，但6个月和12个月时OS率预估为82%和57%。
安全性方面，95%（117/123）的患者报告了治疗相关不良事件，其中50%（61/123）为3级及以上不良事件，以肝脏和胃肠道事件为主。未发现新的安全性信号，大多数不良事件均得到良好的控制。
文章表示，研究提供了目前“最大规模”接受KRASG12C抑制剂治疗的亚洲NSCLC患者数据，IRC评估的ORR为50%，达到了预先设定的ORR目标，且分别在90%和89%的患者中观察到肿瘤缩小和疾病控制率。
此外，除已获美国FDA批准的sotorasib和adagrasib外，其他KRASG12C突变抑制剂也取得了快速进展。据公开资料显示，目前全球针对KRASG12C突变NSCLC正在申请上市的有3款药物（以全球首批计）。希望这些药物能够早日上市，造福更广泛的NSCLC患者。
专家简介
陆舜 教授
主任医师，上海交通大学博士生导师，二级教授
★ 上海交通大学医学院附属胸科医院，上海市肺部肿瘤临床医学中心主任，肿瘤科学术带头人
★中国国家卫生健康突出贡献中青年专家，上海市领军人才，上海市优秀学术带头人， 中国国家重点专项首席专家，享受中国国务院特殊津贴
★中国抗癌协会肺癌专业委员会前任主任委员
★中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事，希斯科基金会副理事长
★中华医学会肿瘤学会常委，肺癌专家委员会主任委员
★DIA中国区顾问委员会主席
★上海市医学会肿瘤学会前任主任委员
★上海市医师协会肿瘤科分会会长
★ASCO 亚洲委员会委员
★JSMO 国际委员会委员
★上海市抗癌协会常务理事
国际肺癌研究会官方杂志Journal of Thoracic Oncology副主编，Lung Cancer 副主编，The Oncologist杂志编委。作为负责人主持中国科技部国家慢病重点专项，国际合作课题；中国国家自然基金重点项目，肺癌专项和面上项目；中国国家新药创新重大专项等；获得中国抗癌协会科技奖一等奖；上海市科技进步一等奖；上海市医学科技奖一等奖；华夏医学科技奖二等奖；上海交通大学校长奖; 2021年获“药明康德生命化学研究奖”， 2024年获“DIA全球卓越奖”， 2024年获得仁心医者·上海市杰出专科医师奖。
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参考资料
[1] Li Z, Dang X, Huang D, et al. Garsorasib in patients with KRAS-mutated non-small-cell lung cancer in China: an open-label, multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Respir Med. 2024 Jun 10:S2213-2600(24)00110-3. doi: 10.1016/S2213-2600(24)00110-3. Epub ahead of print. PMID: 38870979.G12C
[2] Li Z, Song Z, Zhao Y, et al. D-1553 (Garsorasib), a Potent and Selective Inhibitor of KRASG12C in Patients With NSCLC: Phase 1 Study Results. J Thorac Oncol. 2023 Jul;18(7):940-951. doi: 10.1016/j.jtho.2023.03.015. Epub 2023 Mar 21. PMID: 36948246.
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