引言：2023年12月15日，辉瑞和安斯泰来披露，美国食品药品监督管理局（FDA）批准抗体-药物偶联物（ADC）PADCEV®（enfortumab vedotin-ejfv）与PD-1抑制剂Keytruda ®（pembrolizumab）联合用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）成人患者。 值得注意的是，这种组合是第一个获批的治疗方法，可替代含铂化疗，目前含铂化疗是一线 la/mUC 的标准治疗。此次批准开启了 PD-1+ADC 联合治疗的时代大幕，今天这篇就整理下ADC+PD-1的临床结果，希望对大家有帮助。
1、首个被批准的PD-1+ADC 联合疗法
Enfortumab vedotin （PADCEV®）是一种 Nectin-4 ADC。2019 年 12 月，FDA 加速批准 PADCEV用于治疗既往接受过PD 1 或PD-L1 抑制剂以及含铂类化疗的新辅助/辅助、局部晚期或转移性化疗的 la/mUC 患者。此后，根据验证临床III期（EV-301）研究的结果，其单一疗法已获准在多个国家上市。（昨天跟大家分享了Nectin ADC的情况，感兴趣的朋友可以点。）
除了单药治疗外，安斯泰来一直在积极探索PADCEV®与K药的联合治疗，并取得了相当优异的效果。
2023年4月20日，FDA批准了联合疗法（PADCEV和KEYTRUDA）以加速批准的方式，用于治疗不适合接受含顺铂化疗的成年la/mUC患者。这一批准是基于KEYNOTE-869（EV-103）研究的剂量递增/队列A和队列K。在这些EV-103队列中，接受PADCEV联合Pembrolizumab治疗的患者（n=121），获得了68%的经确认的ORR（95% CI: 58.7至76.0），其中12%的患者出现完全缓解（CR），55%的患者出现部分缓解（PR）。剂量递增/队列A的BIKR每次缓解的中位数为22.1个月（范围：1.0+至46.3+），队列K的中位数并未达到（范围：1.2至24.1+）。每21天治疗周期的治疗次数中位数在剂量递增/队列A为9次，在队列K为11次。
2023年12月15日，基于临床III期研究（EV-302/KN-A39）的优异结果，该联合疗法获得FDA全面批准用于la/mUC的一线治疗。结果显示，与含铂化疗方案相比，接受 Padcev 联合 Keytruda 治疗的患者的 OS 和 PFS 具有统计学显着改善。 接受 Padcev 联合治疗的患者的中位 OS 为 31.5 个月（95% CI：25.4-不可估计），接受治疗的患者的中位 OS 为 16.1 个月（95% CI：13.9-18.3）含铂化疗，即与化疗组相比联合治疗组患者的死亡风险降低了53%（HR：0.47，95％CI：0.38-0.58，p< 0.0001）。
图注： EV-302 overall survival
此外，接受 Padcev 联合治疗的患者的中位 PFS 为 12.5 个月 （95% CI：10.4-16.6），而接受 Padcev 联合治疗的患者为 6.3 个月 （95% CI：6.2-6.5）。对于接受含铂化疗的患者，这意味着联合治疗组的患者与化疗相比，PFS 显着延长，疾病进展或死亡风险降低 55%（HR：0.45 95% CI：0.38-0.54，p<0.0001）。
图注：EV-302 Progression free survival
2、PD-1 和 ADC 联合疗法的临床试验
ADC 和 PD-1 抑制剂的多种联合疗法已经对某些肿瘤的一线治疗产生了影响。目前，临床上有许多针对实体瘤和血液恶性肿瘤的联合疗法，其中一些在早期临床试验中已经显示出强有力的数据。
2.1 EVOKE-02
EVOKE-02 是一项多队列 II 期研究， 探索TRODELVY ® sacituzumab govitecan (SG) 加Keytruda ®联合或不联合铂类化疗一线转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 的安全性和治疗活性。
队列 A 和队列 B 的初步结果已在 WCLC 2023 上报告。队列 A 患者的 PD-L1 TPS ≥ 50%，队列 B 患者的 PD-L1 TPS < 50%，两个队列均接受 Trodelvy 治疗与 KEYTRUDA 联合使用。 在队列 A (n=29) 中，确诊和未确诊的客观缓解率 (ORR) 为 69%，疾病控制率 (DCR) 为 86%。在队列 B (n=32) 中，确诊和未确诊的 ORR 为 44%，DCR 为 78%。在两个队列中，ORR 为 56%，DCR 为 82%。 在数据截止时尚未达到中位缓解持续时间 (DoR)，六个月时的 DoR 率为 88 % 在两个队列中。
TRODELVY ®联合Keytruda ®一线治疗mNSCLC已初步显示出令人鼓舞的抗肿瘤疗效，无论PD-L1表达状态如何，PD-L1高表达组69%的ORR结果也释放了更多积极的信号。随机 III 期 EVOKE-03 研究目前正在进行中，将为这一新疗法在 PD-L1 TPS ≥ 50% 人群中的一线使用提供确凿证据。
2.2 TROPION-Lung02
TROPION-Lung02 是一项多队列 Ib 期研究，旨在探索 datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) 联合派姆单抗联合或不联合铂类化疗对非小细胞肺癌 (aNSCLC) 患者的安全性和治疗活性。
2023 年 ASCO 大会的最新结果显示，在一线治疗人群中，接受双联疗法 (n = 34) 和三联疗法 (n = 53) 方案治疗的患者ORR两种情况下的 DCR 分别为 50% 和 57%，DCR 为 91%，并且尚未达到中位 DOR。在所有患者中，双重疗法 (n = 61) 的 ORR 为 38%，DCR 为 84%，初步中位无进展生存期 (PFS) 为 8.3 个月，而三联疗法 (n = 71) 的 ORR 为 38%，DCR 为 84%，初步中位无进展生存期 (PFS) 为 8.3 个月。ORR 为 49%，DCR 为 87%，初步中位 PFS 为 7.8 个月，中位 DOR 尚未达到 。
目前正在进行III期TROPION-Lung07和TROPION-Lung08研究，以进一步证实该方案一线治疗的疗效。
2.3 SGN35-027
2023 年 6 月，Seagen 宣布了 一项 2 期单臂试验 (SGN35-027) C 部分的最新疗效和安全性结果，该试验评估了 brentuximab vedotin (Adcetris)、nivolumab (Opdivo)、达卡巴嗪和阿霉素的新型组合在不同患者中的疗效和安全性。霍奇金淋巴瘤的多个阶段。结果显示，接受这种联合疗法的患者的总缓解率 (ORR) 为 98%，完全缓解 (CR) 为 93%。
假设该试验的优异结果成功转化为 OS 效益并延续到 III 期。在这种情况下，cHL一线治疗的护理标准很可能会被改写。
3、结论——精进不休 臻于至善
ADC与PD-1抑制剂的联合疗法在癌症治疗领域展现出巨大的潜力，为患者提供了更广泛的治疗选择。我们期待未来取得更多令人鼓舞的临床结果，为癌症患者提供日益创新和有效的治疗方法。