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在免疫时代，如何打出围手术期的最优组合拳。
在我国，肺癌的发病率与死亡率常年居高不下。虽然近几年放化疗、靶向治疗及免疫治疗在晚期肺癌领域取得了长足的进展，但对于早中期肺癌而言，外科手术治疗仍是其标准治疗方案。近年来，肺癌手术技术不断创新，围术期治疗策略不断优化，这些发展为广大患者带来了切实的生存获益。
如今，非小细胞肺癌（NSCLC）治疗模式取得革命性突破，以抗PD-1/PD-L1单抗为代表的免疫治疗方案，贯穿NSCLC治疗的各个阶段。可手术NSCLC的治疗格局被重塑，免疫新辅助、辅助、新辅助+辅助三明治治疗模式成为可切除NSCLC的新选择。对此，“医学界”诚邀浙江大学医学院附属第一医院胡坚教授就“NSCLC围术期免疫治疗进展”等相关话题进行分享与探讨。
NSCLC围手术期治疗突飞猛进，免疫治疗开辟了崭新的治疗道路
“手术+辅助治疗”、“新辅助治疗+手术”以及“新辅助治疗+手术+辅助治疗”是目前早期NSCLC主要的围术期治疗模式。既往多项关键性研究证明，免疫治疗应用于三种围术期治疗模式下均可为患者带来生存获益。胡坚教授表示，关于免疫新辅助治疗，III期研究CheckMate-816证实新辅助免疫联合化疗方案的临床获益，指出病理完全反应（pCR）与无事件生存期（EFS）相关，提示病理学指标可作为替代指标评估肺癌新辅助治疗的疗效[1]。术前进行免疫治疗，主要目的是缩瘤降期、消除微转移灶，以便手术进行。通过新辅助治疗可初步评估肿瘤对免疫治疗药物敏感性，为后续治疗做出合理规划，最终实现提升总生存期的目的。
在手术后进行的免疫治疗，目的是激活全身的T细胞免疫应答，更好地杀伤残余癌细胞，清除手术中肉眼不可见的微小病灶，降低术后复发或转移的风险。胡坚教授强调，NSCLC辅助免疫治疗相关研究以IMpower010和 KEYNOTE091为代表。IMpower010研究结果显示辅助化疗后免疫维持治疗改善了早期可切除NSCLC患者的无病生存期（DFS）[2]。新辅助及辅助免疫治疗的广泛应用为围术期全程免疫治疗模式的研究提供了实践基础，但遗留了如观察终点的选择、未达到主要病理缓解（MPR）的人群术后治疗选择及术后免疫维持治疗对新辅助免疫治疗的意义和影响等关键问题。
在围术期夹心饼免疫治疗的临床研究中，II期研究LCMC3研究表明，在疾病控制方面，免疫新辅助治疗后行手术，再用免疫单药辅助治疗的模式比单纯新辅助免疫治疗更有效[3]。此后，AEGEAN研究[4]作为“夹心式”模式首个取得阳性结果的III期研究，进一步为全程免疫治疗提供了强有力证据。
“夹心饼”模式整合新辅助治疗、辅助治疗优势，有望为早期患者带来更优选择
AEGEAN研究是世界范围内首个公布围手术期免疫治疗+新辅助化疗具有显著临床获益的III期临床试验，有望为可切除NSCLC患者带来一种全新的治疗模式，推动NSCLC正式进入围术期免疫治疗时代。胡坚教授表示，该研究探索了新辅助度伐利尤单抗联合含铂化疗+度伐利尤单抗辅助治疗用于IIA-IIIB（N2）期NSCLC患者的疗效和安全性。该研究纳入802例IIA-IIIB（N2）期NSCLC患者，III期患者约占70%。III期内N2患者占比接近70%。受试者按1∶1比例随机分组，分别接受4周期新辅助度伐利尤单抗或安慰剂联合含铂化疗，术后再分别接受12周期度伐利尤单抗或安慰剂治疗。
胡坚教授介绍道，2023年美国癌症研究学会（AACR）年会公布的AEGEAN研究中期分析结果表明[4]，在新辅助化疗基础上，相较于安慰剂组，联合度伐利尤单抗病理完全缓解（pCR）率从4.3%提升至17.2%，MPR率由12.3%提升到33.3%。另一主要终点EFS首次中期分析显示，度伐利尤单抗和安慰剂治疗组中位EFS分别为未达到和25.9个月（HR=0.68，p=0.003902）。在2023年世界肺癌大会（WCLC）上，AEGEAN研究进一步公布了其手术结局的探索性分析数据[5]，两组分别有80.6%和80.7%的患者进行了以根治为目的手术，手术完成率分别为77.6%和76.7%，表明度伐利尤单抗治疗不影响可切除NSCLC患者的手术机会，而且度伐利尤单抗组肿瘤完全切除率数值上更优（两组R0切除率分别为94.7% vs 91.3%）。
在安全性方面，两组患者术后恢复速度相似，在术后接受度伐利尤单抗和安慰剂治疗的mITT患者中，可能与手术相关的不良反应发生率分别为40.2%和39.2%，其中3/4级不良反应发生率分别为8.4%和9.3%。根据Clavien-Dindo分级，两组手术并发症发生率相近（59.1% vs 60.1%），多数为1/2级。
大型III期AEGEAN研究为早期患者带来了高级别循证医学证据，胡坚教授强调，AEGEAN研究结果证实了将新辅助和辅助免疫疗法优势相结合的围手术期疗法更具优势，该方案可在原发肿瘤和淋巴结转移灶存在时启动抗肿瘤免疫，并在术前和术后清除残留微转移灶。首次中期分析时即观察到EFS和pCR的明显获益，更新结果显示，围术期度伐利尤单抗免疫治疗并不会对手术可行性、手术类型、手术方式和时机等有不利影响。围术期免疫治疗给患者带来生存获益的同时，安全性可控。该研究结果对于临床实践具有重要指导意义，有望为可切除NSCLC患者提供更优的治疗选择。
免疫围手术期治疗探索并未告一段落，精准化仍是探索
免疫治疗作为早中期NSCLC围术期治疗的新希望，尽管已取得显著进展，但仍面临一些关键问题和挑战，需要进一步研究及探索。胡坚教授表示围手术期免疫治疗是新型有效的治疗策略，目前还需要更好的疗效预测和预后标志物，并对患者进行准确分层，以达到更为精准的围手术期治疗。“三明治”治疗模式虽然展现出一定的优势，但其最佳适用人群尚需进一步研究。确定哪些患者最能从这种治疗模式中获益，将有助于实现更精准的治疗。
得益免疫治疗等新兴治疗手段的发展，肺癌的多学科综合诊疗（MDT）也有望取得进一步突破。胡坚教授指出，借助MDT平台整合不同学科专业，并利用大数据和人工智能技术预测治疗反馈，以此达到动态调整治疗计划、提高整体疗效的目的，最终服务于患者生活质量的提升。目前，微小残留病灶（MRD）对于根治性手术患者是一个具有预测价值的生物标志物，同时可以评估术后辅助治疗疗效。MRD动态监测在NSCLC疗效预测、预后评估和个体化治疗决策中发挥了越来越大的作用，胡坚教授建议探索液体活检技术在监测肿瘤负荷和治疗反馈中的潜在应用效益，实时监测肿瘤动态变化，帮助发现并消除MRD，降低复发风险，延长患者生存。
专家简介
胡 坚 教授
浙江大学医学院附属第一医院
American Association for Thoracic Surgery（美国AATS）委员， 第四届“国之名医”
浙江大学求是特聘专家，“十三五”、“十四五”国家重点研发计划项目首席及课题负责人
中华医学会胸心血管外科学分会肺癌学组副组长，中国医师协会胸外科医师分会常委
中国医疗保健国际交流促进会理事/胸外科分会副主委，肺癌防治分会副主委
中国医药教育协会理事/肺癌医学教育委员会副主委, 胸外科专业委员会副主委
中国抗癌协会肿瘤防治科普专业委员会常委，国家药监局医疗器械技术评审中心评审专家
浙江省医学会胸外科学分会创始主任委员，浙江省医师协会胸外科医师分会会长
浙江省预防医学会肺癌预防与控制专委会主任委员
浙江省抗癌协会食管癌专业委员会副主任委员
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会常委
国家癌症中心国家肿瘤质控中心肺癌/食管癌质控专家委员会委员
国家胸外科质控中心专家委员会委员
中国抗癌协会肺部肿瘤整合康复专业委员会副主委
中国医师协会胸外科医师分会手汗症专家组主任委员
中华医学会医疗鉴定专家库专家
国家卫生应急处置指导专家
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参考文献：
[1] Shao M, Yao J, Wang Y, et al. Two vs three cycles of neoadju vant sintilimab plus chemotherapy for resectable non-small-cell lung cancer: neoSCORE trial［J］.lung cancer: neoSCORE trial［J］. Signal Transduct Target Ther.2023, 8(1):146.
[2] Felip E, Altorki N, Zhou C, et al. Adjuvant atezolizumab after adjuvant chemotherapy in resected stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer (IMpower010): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2021 Oct 9;398(10308):1344-1357.
[3] 陈越,刘颖,蔡若雪,等. 可切除非小细胞肺癌围术期全程免疫治疗模式的兴起[J]. 中国肿瘤外科杂志,2023,15(6):591-598.
[4] Heymach JV, Harpole D, Mitsudomi T, et al. AEGEAN: A phase 3 trial of neoadjuvant durvalumab + chemotherapy followed by adjuvant durvalumab in patients with resectable NSCLC. 2023 AACR ANNUAL MEETING, 2023.
[5] Tetsuya Mitsudomi, et al. Surgical Outcomes with Neoadjuvant Durvalumab + Chemotherapy Followed by Adjuvant Durvalumab in Resectable NSCLC (AEGEAN). 2023 WCLC. OA12.05.
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