PD-1阻断对失配修复缺陷结直肠癌的转移性和新辅助性都非常有效。
2024年6月6日，中山大学丁培荣团队在Lancet Oncology（IF=51）在线发表题为“Neoadjuvant camrelizumab plus apatinib for locally advanced microsatellite instability-high or mismatch repairdeficient colorectal cancer (NEOCAP): a single-arm, openlabel, phase 2 study”的研究论文，该研究进行了一项新辅助camrelizumab联合阿帕替尼治疗局部晚期微卫星不稳定性高或错配修复缺陷型结直肠癌(NEOCAP)的单臂、开放标签、2期研究。在2020年9月29日至2022年12月15日期间，纳入了53名患者;一名患者被排除在活性分析之外，因为他们被发现是错配修复熟练和微卫星稳定的。女性23例(44%)，男性29例(56%)。中位随访时间为16.4个月(IQR为10.5 ~ 23.5个月)。28 (54%;95% CI 35-68)患者临床完全缓解，其中24例患者采用观察等待方法，包括20例结肠癌和多发性原发性结直肠癌患者。
52例患者中有23例(44%)接受了原发肿瘤手术，14例(61%);95% CI 39-80)有病理完全缓解。38 (73%;52例患者有完全缓解(95% CI 59-84)。53例患者中有20例(38%)发生3-5级不良事件;最常见的是转氨酶升高(6例[11%])、肠梗阻(4例[8%])和高血压(4例[8%])。53例患者中有6例(11%)发生与药物相关的严重不良事件。1例患者死于治疗相关免疫相关性肝炎。新辅助camrelizumab联合阿帕替尼在局部晚期错配修复缺陷或微卫星不稳定性高的结直肠癌患者中显示出有希望的抗肿瘤活性。应高度警惕地监测免疫相关不良事件。器官保存似乎不仅对直肠癌患者有希望，而且对那些临床完全缓解的结肠癌患者也有希望。需要更长时间的随访来评估观察和等待方法的肿瘤学结果。
错配修复缺陷或微卫星不稳定性高结直肠癌是一种独特的结直肠癌亚型，其特征是高免疫原性局部晚期结直肠癌，尤其是直肠癌，广泛采用新辅助治疗方式。然而，传统的细胞毒性药物或放化疗的新辅助治疗对错配修复缺陷型结直肠癌的临床疗效不如对错配修复熟练型结直肠癌。
PD-1抑制剂的免疫检查点阻断在转移性错配修复缺陷结直肠癌患者中显示出相当大的成功，并被推荐作为一线治疗。在新辅助治疗中，PD-1抑制剂也显示出有希望的临床活性，60-65%的患者有病理完全缓解。鉴于这些有希望的结果，一些研究探索了PD-1阻断作为根治性手术的替代方法的可能性。Cercek及其同事进行的一项2期试验评估了PD-1阻断剂对局部晚期错配修复缺陷直肠癌的抗肿瘤活性，发现所有12名入组患者都有完全的临床反应，并通过观察和等待方法成功地进行了管理。无复发事件，中位随访时间为9.7个月(IQR 4 ~ 20.1)。之前的研究也观察到了类似的结果对于错配修复缺陷结肠癌，尽管有相当高比例的患者具有病理完全缓解，但PD-1阻断剂的治疗目的尚未有前瞻性报道。同时，在器官保存、减少手术创伤和提高生存率方面仍有大量未满足的需求。因此，新辅助免疫联合治疗结直肠癌的最佳方式仍需探索。
从基线到最大肿瘤直径放射学变化的瀑布图（图源自Lancet Oncology）
血管生成是结直肠癌生长、维持和扩散的关键过程，其中VEGF及其受体VEGFR-2起着不可或缺的作用。据报道，VEGFR靶向或VEGFR靶向药物可以重塑肿瘤血管微环境，逆转VEGFR诱导的免疫抑制，激活肿瘤浸润淋巴细胞，从而增强PD-1阻断的疗效。同时，临床前数据显示，同时使用抗PD-1和抗VEGFR2单克隆抗体在体内具有协同抗肿瘤作用。Apatinib是一种靶向VEGFR2的高选择性血管生成抑制剂，在与PD-1抑制剂camrelizumab联合治疗各种实体肿瘤时显示出活性和可管理的安全性。同时，PD-1阻断联合抗血管生成在免疫不敏感的微卫星稳定型结直肠癌中显示出良好的活性，这种组合是否能改善错配修复缺陷结直肠癌的活性尚不清楚。
研究结果表明，camrelizumab和apatinib的新辅助治疗在局部晚期错配修复缺陷或微卫星不稳定性高的结直肠癌患者中产生了有希望的抗肿瘤活性。在新辅助治疗期间，需要密切监测免疫相关不良事件和强化患者管理，以最大限度地提高患者的获益。器官保存似乎不仅对直肠癌患者有希望，而且对那些临床完全缓解的结肠癌患者也有希望。需要进行大规模的3期试验来进一步验证这些发现，并确定阿帕替尼的作用以及益处是否大于额外的毒性。
https://doi.org/10.1016/S1470-2045(24)00203-1