导读
近日，中国科学院上海有机化学研究所金属有机化学国家重点实验室的孟繁柯课题组在钴催化醛的不对称烯基化反应、钴催化路径发散式1,3-烯炔与丙烯酸酯的串联反应方面取得研究进展，相关研究工作分别发表在Angew. Chem. Int. Ed.和 Nat. Commun.上。
钴催化醛的不对称烯基化反应
烯丙醇广泛存在于具有生物活性的天然产物和药物分子中，因此手性烯丙醇的合成在有机化学中具有重要意义。利用烯基亲核试剂与醛的催化不对称加成反应是合成烯丙醇的最直接高效的策略之一，可以实现模块化地构建手性烯丙醇。虽然目前过渡金属催化利用预先制备的有机金属试剂与醛的不对称烯基化反应有所发展，然而能引入的烯基种类和醛的适用范围局限性较大，有机金属试剂前体往往需要多步合成。直接利用烯基卤化物无需预先制备当量的有机金属试剂的催化不对称烯基化反应可以更加高效地实现手性烯丙醇的构建。虽然铬催化的利用烯基碘代物的不对称NHK反应可以实现该类转化，但是反应的底物范围具有较大的局限性，并需要加入多种化学计量的添加剂，因此，发展一种具有广泛底物普适性的、简单的催化不对称烯基化反应，构建一系列多样化的手性烯丙醇是非常必要的。
中国科学院上海有机化学研究所金属有机化学国家重点实验室的孟繁柯课题组一直致力于钴催化的不对称反应的研究。在前期的研究中，孟繁柯课题组发展了一系列钴催化新型不对称反应（Angew. Chem. Int. Ed.2019,58,11049 –11053；Angew. Chem. Int. Ed.2021,60,2694–2698；J. Am. Chem. Soc.2021,143,12755–12765;J. Am. Chem. Soc.2022,144,5233–5240;Angew. Chem. Int. Ed.2022,61,e202205624;J. Am. Chem. Soc.2023,145,3588–3598；Angew. Chem. Int. Ed.2023,62,e202219257；Nat. Commun.2023,14,4825；Nat. Commun.2024,15,3427）。在前期的研究中，该课题组利用极性翻转策略，发展钴催化通过烯丙基自由基、炔丙基自由基的醛的不对称还原烯丙基化反应和炔丙基化反应，立体汇聚式地合成了一系列高烯丙醇和高炔丙醇。在此基础上，该课题组在利用钴催化体系，设计合成了新型NPN三齿手性配体，发展了钴催化醛的不对称烯基化反应，高效高立体选择性地构建了一系列烯丙醇，取得了新的研究进展。（Angew. Chem. Int. Ed.2024,e202405290）
孟繁柯课题组发现，利用锌粉还原体系产生一价钴活性物种，与烯基碘发生氧化加成产生烯基三价钴中间体，通过单电子还原产生烯基二价钴，与醛发生加成反应，实现手性烯丙醇的构建。通过与华中师范大学张之涵研究员DFT计算化学合作，阐明了反应手性诱导的立体化学模型，对产生的烯基自由基中间体可能发生的异构化并没有影响产物中双键的立体化学进行了解释。产物经过进一步转化，合成一系列其它方法很难得到的多官能团化的手性合成砌块。
此项工作实验部分由有机所硕士生林垂毅、联合培养硕士生张吉武共同完成。华中师范大学张之涵研究员，中国科学院上海有机所郭寅龙研究员、崇庆雷副研究员、孟繁柯研究员为通讯作者。该研究工作得到了科技部、国家自然科学基金委、上海市科委、中国科学院、北京分子科学国家研究中心，南开大学元素有机国家重点实验室和上海有机所金属有机化学国家重点实验室的大力资助。
图. 钴催化醛的不对称烯基化反应
钴催化路径发散式1,3-烯炔与丙烯酸酯的串联反应
多组分串联反应可以将简单易得的原料，通过多步转化快速直接构建复杂分子，具有更高的步骤经济性，因而成为有机合成化学中一类重要反应。虽然过渡金属催化的多组分串联反应有很大发展，但是通过配体调控反应模式，精准控制多步反应的化学选择性，实现多种不同反应路径，是极具挑战性的。氧化环化是金属有机化学中一种重要的基元反应。虽然近些年低价金属催化通过氧化环化过程的偶联反应有很大进展，但反应局限于一分子不饱和烃与一分子亲电试剂的反应，扭转底物内在的反应趋势，实现一分子不饱和烃与两分子亲电试剂的反应尚无先例报道。而通过配体精确调控，开发多种不同通过氧化环化机制全新串联反应模式，快速构建复杂的分子碳骨架，合成一系列含有多取代烯烃的砌块是非常必要的。
中国科学院上海有机化学研究所金属有机化学国家重点实验室的孟繁柯课题组一直致力于钴催化的不对称反应的研究。在前期的研究中，孟繁柯课题组发展了一系列钴催化新型不对称反应（Angew. Chem. Int. Ed.2019,58,11049 –11053；Angew. Chem. Int. Ed.2021,60,2694–2698；Cell Reports Physical Science2021,2,100406；J. Am. Chem. Soc.2021,143,12755–12765;J. Am. Chem. Soc.2022,144,5233–5240;Angew. Chem. Int. Ed.2022,61,e202205624;J. Am. Chem. Soc.2023,145,3588–3598；Angew. Chem. Int. Ed.2023,62,e202219257；Nat. Commun.2023,14,4825）。在前期的研究中，该课题组利用不同手性配体调控具有多个反应位点的联烯参与氧化环化不同的化学、区域选择性策略，发展钴催化联烯与醛通过氧化环化路径发散式的不对称偶联反应。在此基础上，该课题组在利用配体精确调控氧化环化产生金属杂环中间体后续不同的基元转化路径，进而与第二分子亲电试剂发生不同模式的反应，实现了路径发散式的1,3-烯炔与丙烯酸酯的偶联反应，取得了新的研究进展。（Nat. Commun.2024,15,3427）
孟繁柯课题组发现，利用锰粉或锌粉还原体系产生一价钴活性物种，与1,3-烯炔和丙烯酸酯发生氧化环化，产生钴杂环中间体，通过不同的配体调控钴杂环中间体后续转化的基元过程，进而与第二分子丙烯酸酯发生不同模式的串联反应，实现了1,3-烯炔与两分子丙烯酸酯多种全新模式的偶联反应。通过一系列机理实验，阐明了1,3-烯炔与丙烯酸酯多步串联转化的机制，揭示了有机钴中间体的全新反应路径。产物经过进一步转化，合成一系列其它方法很难得到的多官能团化的多取代烯烃砌块。
该论文为中国科学院上海有机所博士研究生博士生王恒、辽宁师范大学联合培养硕士生揭小锋共同完成，上海有机所崇庆雷副研究员、孟繁柯研究员为通讯作者。该研究工作得到了科技部、国家自然科学基金委、上海市科委、中国科学院、北京分子科学国家研究中心，南开大学元素有机国家重点实验室和上海有机所金属有机化学国家重点实验室的大力资助。
图. 钴催化1,3-烯炔与丙烯酸酯路径发散式的串联反应
来源：上海有机所
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