对于当代打工人而言，肠道或许是很多人最为脆弱的器官了……快节奏的生活、难以规律的饮食作息以及各式各样的外卖都在时刻给予肠道高压。大部分的胃肠道不适其实都是因为肠道菌群紊乱导致的，或许在很多人看来这并不是什么严重的问题，吃几片止疼药就当对付了。但是，如果说这小小菌群还能影响后代的生长发育呢？我们都知道基因可以遗传，但是肠道菌群也能通过遗传影响下一代确是闻所未闻。就在近日，Jamie A. Hackett 团队在Nature上发布的研究中将后代的生长发育和准爸爸的肠道菌群挂钩了起来，甚至还建立了肠道-生殖轴调节机制，剑指肠道菌群紊乱是导致后代发育不良的罪魁祸首。
对后代不良发育具有持续性但也具有可逆性
研究者通过对雄性小鼠进行直接的药物干扰，使用非吸收性抗生素（nABX）在雄性小鼠中建立了肠道微生物组失调诱导模型，对雄性小鼠进行低剂量 nABX 用药 6 周后会导致雄性小鼠肠道微生物群多样性、丰度和丰富度显著降低，即造成肠道菌群失调，但发现这种现象是可逆的，并且在 nABX 停药 8 周后逐渐恢复。以上要注意的是：nABX 是不能穿过胃肠上皮细胞，因此可通过应用 16s 核糖体RNA测序，来表明肠道微生物组的失调与生殖相关的直接反应。测序结果中显示对于 nABX 用药 6 周后肠道菌群失调的雄性小鼠子在体重、生育能力和生存方面没有显著影响。
接着，研究者将使用 nABX 处理的雄鼠与未经过 nABX 处理的雌鼠进行交配，对 F1 代表型进行分析，结果显示，与对照组雄鼠后代相比，nABX 雄鼠的后代不仅发育迟缓于对照组后代，并且存活率也比对照组低。
为了除去其他潜在抗生素的干扰，研究者通过渗透性泻药（聚乙二醇（PEG））对雄鼠模型进行胃肠道清洁后，发现结果仍然相同。这就再一次表明了肠道菌群紊乱的准爸爸对后代发育具有不良影响。
此后对于肠道菌群恢复正常后，能否逆转后代的发育迟缓研究者做了以下验证：在雄性小鼠在用药 6 周后停止用药，让其肠道菌群自行恢复，经过 4~8 周的恢复期后再与健康雌鼠交配。结果显示需要经过至少 8 周的恢复期之后，雄性小鼠的肠道微生物菌群达到平衡，此时后代表型也恢复正常。上述结果表明，肠道菌群紊乱的准爸爸对后代发育造成的影响是可逆的。
睾丸生理机能和肠道菌群紊乱有直接关系
研究者发现，用药的雄性小鼠在睾丸重量、精小管结构上发生变化。通过对不同用药处理的雄性小鼠：用药 6 周、用药 6 周 + 4 周恢复处理，发现经过用药干扰后肠道菌群紊乱的雄性小鼠与对照组之间有明显的不同，这一发现与传播 F1 效应的时期是相对应的。而且在 6 周处理 +8 周恢复的处理后，用药的雄性小鼠与对照组是一致的。这表明睾丸生理受到肠道微生物群扰动的影响。
此外，研究者还通过对睾丸样本进行了非靶向代谢组、转录组检测等方式，发现在肠道菌群紊乱的雄性小鼠的睾丸和血浆中，瘦素（leptin）的含量明显减少。而瘦素是一种由脂肪细胞分泌的激素，在能量代谢与生殖功能中发挥关键作用，与此同时，缺乏瘦素的雄性小鼠子代出现了转录组紊乱的情况。实验结果正是表明，菌群失调是影响睾丸的组织结构与脂质与脂肪酸代谢等生理功能的“隐性杀手”。而这样的实验结论也证实了存在肠道-生殖轴并且瘦素是调节肠道-生殖轴的重要媒介。
肠道菌群紊乱的准爸爸会影响后代胎盘功能
研究者发现 nabx 处理的雄性胚胎与对照组相比没有 Degs，并且胚胎转录组无法通过 PCA 区分。而在下调的 Degs 中，值得注意的是对胎盘发育重要的几个因子的下调，如 Hand1 和 Syna，这表明了胎盘个体在发育时受损。为了进一步研究这种可能性，研究者对胎盘质量相对于胚胎的比例进行了评分后发现，来自 nABX 雄性小鼠所生 F1 胎胎盘胎盘迷宫区显著减少、血管化明显受损以及胎盘梗死增加，结果表明胎盘的缺陷源自于肠道菌群紊乱的准爸爸。
综上所述，我们其实可以清晰的知道准爸爸肠道菌群的失衡对后代生长发育是颇具风险的。与此同时在文章开头的疑惑也得到了解答，在肠道和生殖之间，存在着肠道-生殖轴，而由肠道紊乱引起的“锅”，确实是由生殖系统来背，并且这个“锅”背的有理有据。所以，各位准爸爸们，不仅要保持健康的生活习惯，也要关注到肠道菌群的平衡，从起点开始，全方位地保障我们的后代健康的成长。
参考文献：
[1]Argaw-Denboba A, Schmidt TSB, Di Giacomo M, Ranjan B, Devendran S, Mastrorilli E, Lloyd CT, Pugliese D, Paribeni V, Dabin J, Pisaniello A, Espinola S, Crevenna A, Ghosh S, Humphreys N, Boruc O, Sarkies P, Zimmermann M, Bork P, Hackett JA. Paternal microbiome perturbations impact offspring fitness. Nature. 2024 May;629(8012):652-659. doi: 10.1038/s41586-024-07336-w. Epub 2024 May 1. PMID: 38693261; PMCID: PMC11096121.