撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
无论是从发病人数还是死亡人数来看，肺癌都是全球第一大癌症，最近数据显示，2022年肺癌新增病例 248万，死亡病例 182万。 尽管开发了许多有前途的药物，但耐药性仍不可避免地出现，导致肺癌患者的复发。 因此，深入了解肺癌的病理生理对制定治疗策略至关重要。
吸烟是迄今为止最重要的肺癌风险因素，之前的研究显示，最具代表性的烟草致癌物4-(甲基亚硝胺基)- 1-(3-吡啶基)- 1-丁酮 （NNK，由尼古丁亚硝基化后产生） 和苯并[a]芘（BaP）通过对原癌基因和肿瘤抑制基因的遗传/表观遗传修饰，以及对致癌信号网络的刺激，诱导肺癌细胞的肿瘤活性。然而，驱动吸烟介导的肺癌进展的机制仍然难以捉摸。
2024年6月8日，韩国首尔国立大学的研究人员在Nature Communications期刊发表了题为： Tobacco-induced hyperglycemia promotes lung cancer progression via cancer cell-macrophage interaction through paracrine IGF2/IR/NPM1-driven PD-L1 expression 的研究论文。
该研究揭示了吸烟促进肺癌进展的新机制，烟草烟雾中的关键致癌物NNK和BaP诱导的葡萄糖水平失衡和巨噬细胞代谢重编程介导的旁分泌IGF2/IR/NPM1/PD-L1信号通路，促进了吸烟介导的肺癌进展。
癌症的进展是一个复杂的过程，由肿瘤微环境（TMiE）中复杂的肿瘤-间质通讯和肿瘤宏观环境（TMaE）中的宿主因素所控制。各种环境因素，包括生物危害因素和饮食因素，影响TMiE中的基质细胞和TMaE中的宿主系统，从而促进肿瘤的发生和发展。
吸烟与代谢综合征（也称为胰岛素抵抗综合征）的出现有关，代谢综合征至少包括三种病症，包括高血糖、血清甘油三酯（TG）水平升高、低高密度脂蛋白（HDL）、高血压和中心性肥胖。代谢综合征的不同组分，尤其是高血糖和血脂异常，与包括肺癌在内的某些恶性肿瘤的形成和进展有关。
糖脂代谢的改变影响肿瘤相关巨噬细胞（TAM），TAM是TMiE的主要基质细胞类型之一。TAM通过分泌蛋白酶、炎症介质、生长因子以及破坏抗肿瘤免疫等多种机制在肿瘤进展中发挥重要作用。
因此，研究团队推测，代谢综合征患者的糖脂循环升高可能通过改变TAM的免疫调节功能而促进肺癌的进展，而不是仅仅负责肺癌细胞的高代谢。然而，吸烟介导的代谢综合征对肺癌进展的确切影响和潜在机制仍不清楚。
肿瘤细胞及其邻近的基质细胞与免疫检查点蛋白的表达有关，从而使宿主抗肿瘤免疫系统失活。PD-1及其配体PD-L1之间的相互作用主要影响TMiE中T细胞的活性。PD-L1通过诱导肿瘤干细胞样细胞（CSC）特性和免疫逃逸促进肿瘤进展。
多种细胞因子和生长因子，包括干扰素-γ（IFN-γ）、表皮生长因子（EGF）、白细胞介素（IL）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和胰岛素样生长因子2（IGF2），调控PD-L1的转录。最近的研究表明，核仁磷酸蛋白（也称为NPM1或B23）是PD-L1的转录激活因子，但其在肺癌中的致癌功能和潜在作用机制尚不清楚。
该研究旨在明确吸烟诱导的肺癌进展过程中代谢综合征的发生，阐明吸烟诱导的代谢综合征与肺癌进展之间的机制联系，并确定抑制吸烟介导的肺癌进展的潜在分子和细胞靶点。
该研究发现，最具代表性的烟草致癌物4-(甲基亚硝胺基)- 1-(3-吡啶基)- 1-丁酮（NNK）和苯并[a]芘（BaP） 会 诱导代谢综合征，尤其是高血糖，促进小鼠肺癌进展。
NNK和BaP通过增加葡萄糖转运蛋白GLUT1和GLUT3的表达和表面定位，增强肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的葡萄糖摄取，从而导致胰岛素样生长因子2（IGF2）的转录上调，随后以旁分泌方式激活肺癌细胞中的胰岛素受体（IR），促进其进入细胞核。在细胞核内，胰岛素受体（IR）与核仁磷酸蛋白（NPM1）结合，导致IR/NPM1介导的CD274启动子活化和PD-L1表达。而限制糖酵解、耗竭巨噬细胞或阻断PD-L1可抑制NNK和BaP介导的肺癌进展。
通过对肺癌患者组织和公共数据库的分析，研究团队发现，IGF2和GLUT1在肿瘤相关巨噬细胞（TAM）中水平升高，以及肿瘤相关PD-L1和磷酸化胰岛素样生长因子1受体/胰岛素受（pIGF-1R/IR）的表达，提示了肺癌患者潜在的不良预后生物标志物。
总的来说，这些研究数据表明，由NNK和BaP诱导的葡萄糖水平失衡和巨噬细胞代谢重编程介导的旁分泌IGF2/IR/NPM1/PD-L1信号通路，促进了吸烟介导的肺癌进展。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41467-024-49199-9