导读
作为首款中国自研的创新TROP2 ADC，芦康沙妥珠单抗（SKB264）一出现便引发众多专家关注，其研究进展更是肿瘤学界的焦点。美国临床肿瘤学会（ASCO）年会是临床肿瘤学的顶尖学术会议之一，每年都汇集众多世界一流的肿瘤学专家，共享前沿进展。在2024年ASCO大会中，芦康沙妥珠单抗（SKB264）惊艳亮相，公布了单药二线及后线治疗局部晚期或转移性TNBC的Ⅲ期OptiTROP-Breast01研究结果，引发众多专家关注。值此之际，医脉通特邀江苏省人民医院殷咏梅教授立足当前国内TNBC的治疗现状，解读本次ASCO年会公布的OptiTROP-Breast01研究数据，分享学术观点，并展望芦康沙妥珠单抗（SKB264）在乳腺癌领域的应用前景。
-殷咏梅教授 -
二级教授，主任医师，博导
江苏省人民医院（南京医科大学第一附属医院、江苏省妇幼保健院）副院长
中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长
北京市希思科临床肿瘤学研究基金会副理事长
第19届St. Gallen国际乳腺癌大会专家团成员
CSCO乳腺癌专家委员会副主任委员兼秘书长
中国医师协会精准医疗乳腺癌专业委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
CSCO患者教育专家委员会主任委员
CSCO BC 指南执笔专家
荣获2021年度，2023年度中国生物医药产业链创新风云榜“Leading PI桂冠奖”
医脉通：三阴性乳腺癌（TNBC）由于具有较强异质性，治疗选择有限，被称为“最凶险”的乳腺癌，晚期TNBC患者预后更差，目前仍是乳腺癌治疗领域的一大挑战。请您结合临床经验谈谈晚期TNBC治疗的现状和困境？
殷咏梅 教授
乳腺癌是女性发病率居于首位的恶性肿瘤，目前我们根据分子分型把乳腺癌分成Luminal A、Luminal B、TNBC、HER2阳性几种分型。与其他乳腺癌亚型相比，TNBC是一类异质性很强的疾病，约占乳腺癌所有患者的15%-20%[1]，具有特殊的分子生物学特点，进展快，侵袭性强，因此容易复发转移，相对其他乳腺癌来说预后更差，5年生存率不足15%[2]。
目前针对TNBC患者的治疗手段极其匮乏，由于TNBC患者的雌激素受体、孕激素受体和HER2均为阴性，所以TNBC患者无法通过内分泌治疗和抗HER2靶向治疗等新型治疗手段获益。在过去的几十年间，化疗是主要的治疗方法，但晚期TNBC患者在早期治疗阶段已经使用过蒽环类、紫杉类的化疗药物，所以在晚期阶段一旦出现复发转移，可选治疗手段就比较局限了，无论是在疾病控制方面，还是患者生活质量方面都受到了严重的不良影响。如何在延长患者生存时间的同时，尽可能提高其生活质量，是临床治疗中亟待解决的问题。
医脉通：作为首个中国原创、国际品质的TROP2 ADC，芦康沙妥珠单抗的诞生是TNBC治疗领域具有里程碑意义的事件。请您谈谈芦康沙妥珠单抗研发的背景及意义？您认为芦康沙妥珠单抗与其他同类产品相比有什么区别？
殷咏梅 教授
前面提到，TNBC患者具有高度的异质性和较强的侵袭性，目前治疗手段匮乏，长期以来都将化疗作为主要选择。目前二线治疗及以后的TNBC患者的总生存时间仅5.2-8.4个月[3]，TNBC患者存在巨大的未被满足的医疗的需求。
TROP2是一种跨膜糖蛋白，与肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭相关，在多个恶性肿瘤中高表达，TNBC的TROP2表达水平在90%以上 [4] ，与其不良预后密切相关。当下针对TROP2靶点的药物研发主要集中在ADC领域，已成为乳腺癌治疗领域探索的新热点。
芦康沙妥珠单抗是首款由我们中国自主研发的，靶向TROP2的新型ADC药物。由靶向TROP2的人源化单克隆抗体Sacituzumab，通过优化的连接子CL2A与自研的新型拓扑异构酶Ⅰ抑制剂T030偶联而成。将新型不可逆的抗体偶联技术、毒素双重释放机制和药物抗体比高达7.4的中等活性毒素相结合，在保证高效抗肿瘤活性的同时平衡了安全性。
与其他TROP2 ADC药物相比，芦康沙妥珠单抗的优势在于采用了自研的新一代偶联技术，抗体和连接子之间的连接是不可逆的偶联，因此不会发生逆迈克尔加成反应。该药物还使用了全新的拓扑异构酶Ⅰ抑制剂T030，含甲基砜结构，与连接子结合的稳定性更高；并且，连接子CL2A亲水性和稳定性更好，可在肿瘤微环境和肿瘤细胞内裂解释放毒素，从而具有更强的抗肿瘤疗效。
医脉通：据了解，您带领的团队对于芦康沙妥珠单抗治疗经治局部晚期或转移性TNBC的疗效和安全性进行了探索，能否请您结合临床经验和研究进展，谈谈您对于芦康沙妥珠单抗的印象和感受？
殷咏梅 教授
我们团队非常荣幸地参与了芦康沙妥珠单抗在上市前的临床研究，包括Ⅰ期、Ⅱ期的，还有Ⅲ期临床研究。尤其是在Ⅱ期KL264-01这项研究的扩展队列当中，我们探索了经治局部晚期或转移性TNBC患者接受芦康沙妥珠单抗单药治疗的疗效和安全性，数据表明，经过多线治疗的转移性TNBC患者可以从芦康沙妥珠单抗治疗中获得持续缓解和长期生存获益，同时安全性也是可控的，这项研究的成功，初步显示出芦康沙妥珠单抗具有良好的抗肿瘤疗效及可控的安全性，让我们看到了生存方面的获益趋势。
医脉通：本次ASCO大会公布了芦康沙妥珠单抗治疗TNBC的Ⅲ期OptiTROP-Breast01研究，请您分享一下该研究，并谈谈这一结果公布对晚期TNBC治疗格局的影响？
殷咏梅 教授
OptiTROP-Breast01研究是一项随机对照、开放标签、中国多中心、Ⅲ期研究[5]，目的是观察芦康沙妥珠单抗对比化疗二线/后线治疗不可切除局部晚期或转移TNBC的疗效和安全性。
研究总共纳入263例既往至少接受过2种系统治疗（其中至少1种治疗针对晚期或转移性阶段）的不可切除局部晚期或转移性TNBC患者，分别接受芦康沙妥珠单抗治疗或研究者选择的化疗治疗，主要终点为IRC评估的无进展生存期（PFS），次要终点为研究者评估的PFS，IRC及研究者评估的客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）和总生存期（OS）等（图1）。
图 1. OptiTROP-Breast01研究设计
截至2023年11月30日，芦康沙妥珠单抗相比化疗组的中位PFS（6.7个月 vs 2.5个月；HR 0.32，95% CI: 0.22-0.44， P<0.00001，图2）和中位OS（未达到 vs 9.4个月；HR 0.53，95% CI: 0.36-0.78，P=0.0005，图3）均显著延长。
图 2. 芦康沙妥珠单抗组与化疗组的PFS
图 3. 芦康沙妥珠单抗组与化疗组的OS
在缓解方面，芦康沙妥珠单抗组和化疗组的ORR分别为45.4%和12.0%（图4）。
图 4. 芦康沙妥珠单抗组与化疗组BICR评估的ORR
安全性分析显示，芦康沙妥珠单抗总体安全性可控，未出现新的安全信号，导致治疗终止的治疗相关不良事件（TRAEs）发生率较低，仅1.5%。
这项研究表明，对于晚期接受二线治疗的TNBC患者，中国原研的TROP2 ADC药物芦康沙妥珠单抗提供了较研究者选择的化疗更长的生存，为临床决策提供了充分的循证医学证据。
早在2023年12月9日，芦康沙妥珠单抗的上市申请就已获得国家药监局受理，用于既往至少接受过两种系统治疗（其中至少一种针对晚期或转移阶段）的不可切除局部晚期或转移性TNBC患者。今年公布的OptiTROP-Breast01研究结果将进一步推动芦康沙妥珠单抗的在TNBC领域的获批进程，有望成为中国首个获批的国产创新的TROP2 ADC。从临床角度，我们也期待这款ADC药物的获批能够给晚期的TNBC患者带来新的治疗选择，成为二线治疗的新标准。同时令人欣喜的是，这项研究在2024年ASCO大会上公布的结果让中国方案得到了国际医学界广泛认可，未来我们也希望能够在全球推动芦康沙妥珠单抗的国际多中心临床研究，让中国的原研创新药物走出国门。
医脉通：芦康沙妥珠单抗有望成为首个获批的国产创新TROP2 ADC，预计不久将上市。您对该药物未来在中国患者中的应用有哪些期待？您认为未来可以采取哪些措施助力推动国产TROP2 ADC芦康沙妥珠单抗的落地应用，造福更多患者？
殷咏梅 教授
芦康沙妥珠单抗在乳腺癌领域进行了广泛探索。我们已经在OptiTROP-Breast01Ⅲ期研究中看到了芦康沙妥珠单抗相比化疗用于二线及以上TNBC患者具有更好的生存获益，以及可控的安全性。既往在2023年的ESMO大会上公布的数据表明[6]，芦康沙妥珠单抗治疗既往接受二线化疗的HR+/HER2-乳腺癌患者，中位PFS达11.1个月，ORR为36.8%，这样的数据相比同类产品而言也更有优势。
2023年12月9日，芦康沙妥珠单抗用于既往至少接受过两种系统治疗（其中至少一种针对晚期或转移阶段）的不可切除局部晚期或转移性TNBC患者的上市申请已经获得了国家药监局的受理，芦康沙妥珠单抗有望成为中国首个获批的国产创新的TROP2 ADC。
在未来的应用方面，相较于传统化疗而言，芦康沙妥珠单抗的靶向性更强，安全性更好，我期待这款即将上市的药物能够发挥自身的优势，降低患者的治疗负担，惠及更多晚期乳腺癌患者，也希望这款创新药物未来上市之后能尽早纳入指南。同时我们也期待这款创新药物能早日进入医保，进一步提高医疗、医保、医药三方联动，助力各级医疗机构把创新性药物落实到晚期乳腺癌患者的治疗中。
芦康沙妥珠单抗上市前的临床研究涵盖了晚期的TNBC和晚期HR+/HER2-乳腺癌，目前仍在广泛积极布局。从晚期TNBC的后线开始，推进到术后的辅助治疗，治疗模式也从单药推进到了联合治疗。例如目前我们中心就有芦康沙妥珠单抗单药+PD-L1抑制剂的联合治疗方案的相关研究正在进行，所以未来无论是晚期后线到晚期的一线，还是早期术后的辅助强化阶段，都有研究在陆续开展，也期待未来这款创新性的ADC药物能够在不同分子亚型的乳腺癌患者，以及不同阶段的乳腺癌患者中发挥它的优势，展现广阔的应用前景。
参考文献：
[1]. 胡南林, 孙明霞, 吴世凯. 免疫检查点抑制剂在三阴性乳腺癌的研究进展 [J] . 中华医学杂志, 2022, 102(38) : 3054-3057.
[2]. Jiang Z, Ouyang Q, Sun T, et al. Toripalimab plus nab-paclitaxel in metastatic or recurrent triple-negative breast cancer: a randomized phase 3 trial. Nat Med. 2024 Jan;30(1):249-256.
[3]. O'Shaughnessy, Joyce, et al. Assessment of sacituzumab govitecan (SG) versus treatment of physician’s choice (TPC) cohort by agent in the phase 3 ASCENT study of patients (pts) with metastatic triple-negative breast cancer (mTNBC). (2021): 1077-1077.
[4]. Seligson, John M et al. “Sacituzumab Govitecan-hziy: An Antibody-Drug Conjugate for the Treatment of Refractory, Metastatic, Triple-Negative Breast Cancer.” The Annals of pharmacotherapy vol. 55,7 (2021): 921-931.
[5]. Binghe Xu, et al. Sacituzumab tirumotecan (SKB264/MK-2870) in patients (pts) with previously treated locally recurrent or metastatic triple-negative breast cancer (TNBC): Results from the phase III OptiTROP-Breast01 study.2024 ASCO.Abstract #104.
[6]. Q. Ouyang, et al.SKB264 (MK-2870) in previously treated hormone receptor-positive (HR+)/ HER2-negative metastatic breast cancer (mBC): Results from a phase I/II, single-arm, basket trial. 2023 ESMO. Abstract 380MO.
撰写：Elan
审校：Max
排版：Jpp