前言
磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路（简称PAM信号通路）调节乳腺肿瘤细胞的增殖、分化和凋亡等多种过程，且与治疗耐药密切相关，是乳腺癌抗肿瘤药物研发的重要靶点1。PI3K位于PAM信号通路的上游，在整条PAM通路的活化过程中发挥着关键作用1。
近年来，多项研究发现靶向PI3K信号通路的抑制剂可以为各亚型乳腺癌患者，尤其是为PIK3CA突变激素受体阳性（HR+）晚期乳腺癌带来明显获益，其中新型PI3Kα抑制剂Inavolisib更是取得了里程碑式的治疗突破。基于此，医脉通特邀四川大学华西医院罗婷教授介绍PI3K抑制剂研发现状，深入解读新型PI3Kα抑制剂研究数据，探讨Inavolisib的研究布局及未来的应用前景。
专家简介
罗婷教授
四川大学华西医院乳腺疾病中心副主任
主任医师，医学博士，硕士生导师
中国临床肿瘤学会青年专家委员会常委
中国临床肿瘤学会乳腺癌专委会委员
中国抗癌协会乳腺癌整合防筛专业委员会秘书长
中国抗癌协会乳腺癌专委会青年专家
中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组青年委员
长江学术带乳腺联盟副主任委员
四川省国际医学交流促进会乳腺肿瘤专委会主委
四川省抗癌协会乳腺癌专委会副主委
四川省医师协会乳腺专业分会副会长
四川省预防医学会乳腺疾病预防与控制分会常委、青委主委
四川省肿瘤学会乳腺肿瘤专委会副主委
第三届“人民好医生·金山茶花计划”乳腺癌领域杰出贡献奖
“近年来，PI3K抑制剂在各种亚型乳腺癌治疗中逐渐崭露头角，其中PI3Kα抑制剂的闪耀新星Inavolisib在INAVO120研究中表现出的超双倍获益的PFS，以及瞩目的远期生存获益数据，为临床治疗决策提供了参考，获得了医疗界的高度重视与广泛关注。”
——罗婷教授
PI3K抑制剂研发方兴未艾，乳腺癌领域研究突破不断
PI3K是肿瘤药物研发的热门靶点，发展至今已有许多PI3K抑制剂进入临床研究阶段或已获批上市。根据药理作用机制，PI3K抑制剂可分为3大类：①泛PI3K抑制剂，可同时作用于所有不同的PI3K Ⅰ类异构体( α、β、δ 或 γ)，如 Buparlisib、Pictilisib、Copanlisib；②PI3K亚型选择性抑制剂，仅作用于特定的亚型异构体，如PI3Kα选择性抑制剂Alpelisib、Inavolisib，PI3Kβ选择性抑制剂GDC0032等；③PI3K-mTOR双重抑制剂，如BEZ235等。由于泛PI3K抑制剂毒副作用过强，大多数泛PI3K抑制剂已经终止研发。为了进一步提高疗效和安全性，目前研究人员已转向研发亚型特异性的PI3K抑制剂。直至今日，中国乳腺癌治疗领域尚未批准PI3K抑制剂类药物上市。
由于PI3K抑制剂可通过调控PAM信号通路从而改善HR+乳腺癌内分泌治疗耐药2，因此既往有多项研究探索了PI3K抑制剂与内分泌药物联合用于HR+乳腺癌的疗效及安全性。目前Alpelisib已基于SOLAR-1研究和BYLieve研究结果在2019年被美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，与氟维司群联合用于PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期或转移性患者在内分泌治疗期间或进展后的治疗。Inavolisib基于其关键性III期INAVO120研究的积极结果，已被中国国家药品监督管理局（NMPA）纳入突破性治疗品种名单，并获得优先评审资格，Inavolisib也因此有望成为国内乳腺癌领域首个获批的PI3K抑制剂。
除了HR+乳腺癌领域以外，PI3K抑制剂在HER2+乳腺癌以及TNBC领域亦进行了研究探索。由于HER2+乳腺癌常因PTEN缺失、PI3K突变而激活PAM通路，对曲妥珠单抗发生原发或继发性耐药，所以PI3K抑制剂与靶向药物联合使用有望改善HER2靶向耐药3。过去有研究显示，PI3Kα抑制剂联合T-DM1治疗曲妥珠单抗耐药和/或T-DM1耐药、HER2+晚期乳腺癌患者中表现出了一定的抗肿瘤活性4；新型PI3Kα抑制剂Inavolisib与曲帕双靶皮下制剂联合治疗PIK3CA突变HER2+晚期乳腺癌的Ⅲ期INAVO122临床研究正在进行中5。PI3K抑制剂在TNBC中仍处于早期研发阶段，既往晚期实体肿瘤患者中的Ⅰ期临床研究显示，PI3Kα抑制剂治疗TNBC具有可控的安全性和抗肿瘤活性4，未来还有待进一步的研究。
PI3K抑制剂破局HR+晚期乳腺癌治疗，Inavolisib三联疗法带来持续获益
总的来看，目前PI3K抑制剂的重要突破主要聚焦于HR+晚期乳腺癌中，以Alpelisib、Inavolisib为代表的PI3Kα抑制剂取得了较好的进展：Alpelisib的Ⅲ期Solar-1研究6,7结果显示，在PIK3CA突变队列中，Alpelisib联合氟维司群与氟维司群单药治疗比较，延长了内分泌经治HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的中位PFS（11.0个月vs 5.7个月，HR=0.65）以及中位OS（39.3个月vs.31.4个月，HR：0.86）。BYlieve研究进一步评估了Alpelisib联合内分泌治疗对于CDK4/6抑制剂经治患者的疗效8。结果显示既往接受过CDK4/6抑制剂联合氟维司群治疗的患者使用Alpelisib联合来曲唑治疗，中位PFS可以达到5.7个月。
在Inavolisib既往开展的关键研究中，I/Ib期GO39374研究评估了Inavolisib单药或联合内分泌治疗±哌柏西利治疗PIK3CA突变HR+/HER2-晚期乳腺癌的疗效及安全性9,10，既往研究结果表明，无论是Inavolisib单药治疗还是联合治疗均显示出有前景的初步抗肿瘤活性，Inavolisib长期治疗安全性佳。
Ⅲ期INAVO120研究旨在评估PIK3CA突变HR+/HER2-局部晚期/晚期乳腺癌患者使用Inavolisib/安慰剂+哌柏西利+氟维司群联合治疗的疗效、安全性11。既往研究数据显示，Inavolisib联合CDK4/6抑制剂和内分泌疗法可带来超双倍PFS获益（15.0 vs 7.3个月，HR=0.43，95% CI 0.32-0.59，p<0.0001），降低57%的疾病进展或死亡风险，并且无论是不同地域、绝经前/后、肝转移是/否、原发内分泌耐药/继发内分泌耐药等关键性亚组患者，均观察到与总人群一致的获益。其他次要终点的数据亦显示，联合治疗组的客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）和疾病控制率（DCR）均有明显提高。虽然OS数据尚未成熟，但已观察到获益趋势。安全性方面，Inavolisib联合治疗组耐受性良好，AE与此前研究的已知安全性特征一致，未观察到新的安全信号。
在本次ASCO会议中，INAVO120研究评估了额外的疗效终点12，包括从随机化到二线治疗疾病进展的时间（PFS2）和从随机化至首次开始后续化疗的时间（TTFC）。数据显示，在中位随访21.3个月时，Inavolisib三联治疗方案可显著延长PFS2（24.0 vs 15.1个月，HR=0.59，95% CI 0.42-0.83），这意味着一线治疗方案的获益得以延续，不会影响患者从后续治疗中获益；同时，Inavolisib三联治疗方案还明显推迟了TTFC（NE vs 15.0个月，HR=0.53，95% CI 0.37-0.78），结合此次Inavolisib联合治疗组在安全性方面的良好表现，Inavolisib无疑可以为PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者提供疗效卓越、安全可控的治疗新选择，保障患者的生活质量。
图1 INAVO120研究的PFS2结果
图2 INAVO120研究的TTFC结果
新型PI3Kα抑制剂Inavolisib聚力精准，引领乳腺癌诊疗变革
作为新一代极具治疗潜力的PI3Kα抑制剂，Inavolisib兼具高选择性抑制PI3Κα并且能特异性降解PI3Κα突变蛋白的双重作用机制，可以实现持续的通路抑制13-15。这些机制也是Inavolisib在多项研究中取得卓越疗效的关键所在。目前Inavolisib在国内已获批优先评审资格，期待其上市后为更多乳腺癌患者带来精准安全、疗效显著的治疗新选择。
当然，在精准靶向治疗新时代，Inavolisib还将基于已有成果继续乳腺癌探索之路，以引领新的治疗变革：通过INAVO120研究，Inavolisib与CDK4/6抑制剂、内分泌治疗联合使用有望进一步满足PIK3CA突变HR+晚期乳腺癌一线治疗需求。考虑到临床中CDK4/6抑制剂已广泛应用，因而还需要进一步探索Inavolisib用于CDK4/6抑制剂经治人群的效果。INAVO121研究进一步探索了Inavolisib联合氟维司群治疗CDK4/6抑制剂经治的PIK3CA突变的晚期HR+/HER2-的乳腺癌的疗效和安全性16，该研究尚在进行中。此外，INAVO122研究还在探索Inavolisib联合曲帕双靶皮下制剂一线治疗PIK3CA突变的HER2+晚期乳腺癌患者的疗效和安全性，目前研究仍在进行中。继2023年SABCS之后，INAVO121研究/INAVO122研究设计再次亮相本次ASCO大会，期待未来能够取得好成绩，也希望Inavolisib继续在各亚型乳腺癌中进行单药、联合治疗等探索，优化治疗方案，拓展治疗格局。相信Inavolisib未来公布更多的研究数据后，可以进一步丰富循证医学证据，为更多HR+乳腺癌、HER2+乳腺癌患者带来获益。
参考文献：
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16. Juric D, et al. 2023 SABCS. Abstract PO2-19-08.
编辑：Tina
审校：Max
排版：Squid
执行：Ryland
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