【CMT&CHTV 文献精粹】
导语：本文深入探讨了心脏与脂肪组织的交互作用，特别是心外膜脂肪组织（EAT）在心律失常中的作用机制。该研究不仅揭示了EAT通过脂肪-神经轴影响心脏节律的新途径，还为心律失常的治疗提供了新的视角和潜在靶点，为针对难治性心律失常的临床治疗提出了新的策略。
心律失常是心血管疾病中的一个重要子类，其发病机制复杂，治疗难度大。近年来，心脏与周边脂肪组织的交互作用在心律失常的研究中受到了广泛关注。特别是心外膜脂肪组织（Epicardial Adipose Tissue，EAT），其与心律失常的关联性已经得到了一些初步的研究证据。然而，EAT如何通过何种机制影响心律失常的具体过程尚未得到明确的解释。同时，传统的β-肾上腺素能受体阻断剂在治疗心律失常方面虽然取得了一定的疗效，但在临床实践中仍有大量患者出现病情复发，这暗示了可能还存在其他未知的刺激因素。
2024年5月，《Cell Reports Medicine》杂志发表了一篇题为《The adipose-neural axis is involved in epicardial adipose tissue-related cardiac arrhythmias》的研究，开创性地提出了脂肪-神经轴（adipose-neural axis）在EAT相关心律失常中的作用。这一概念为我们理解EAT如何影响心律失常提供了新的视角，为深入研究心律失常的发病机制，以及开发更为有效的治疗手段提供了新的思路。
研究方法
本研究是一项创新性的体外共培养模型研究，旨在模拟体内心脏微环境并阐明EAT与心脏自律性轴突交互作用在心律失常中的关键角色。研究团队建立了一个由交感神经、心肌细胞和脂肪细胞组成的体外共培养系统。通过精确控制实验条件，研究者们观察了在交感神经和脂肪细胞共同作用下心肌细胞的电生理变化，以及通过特定抑制剂阻断相关信号通路对心律失常的影响。
研究结果
EAT厚度与心律失常的正相关性
本研究首次揭示了心外膜脂肪组织（EAT）厚度与房颤（AF）之间的正相关性。通过对53名患者的详细测量，研究者发现房颤患者的EAT平均厚度显著高于对照组，其中阵发性房颤和持续性房颤患者的EAT厚度分别为12.9 mm和15.0 mm，而对照组仅为9.8 mm。这一发现为理解EAT在心律失常中的作用提供了新的视角。
图1：CT测量EAT厚度（A1：右AVG、左AVG和前IVG的水平长轴横截面；A2：食管、主肺动脉和降主动脉处心房周围EAT的短轴横截面；A3：上IVG、下IVG和右心室游离壁的短轴横截面）
图2：无房颤、阵发性房颤和持续性房颤患者EAT厚度（E）和LF/HF比率（F），以及未服用β阻滞剂的无房颤和房颤患者的LF/HF比率。
体外共培养模型的建立与心律失常表型的发现
研究者建立了一个由交感神经、心肌细胞和脂肪细胞组成的体外共培养系统，模拟体内心脏微环境。在该系统中，心肌细胞展现出显著的心律失常表型，包括电生理异常和钙瞬变信号的不规则性。当心肌细胞与交感神经和脂肪细胞共同培养时，心律失常表型更为明显，这表明EAT与交感神经系统之间的交互作用可能在心律失常的发生中起着关键作用。
图2：脂肪细胞上清液在与hiPSC衍生的交感神经共培养的hiPSC衍生的心肌细胞中诱导心律失常样的钙瞬变（A-C. 不同共培养系统的示意图；D-F. 不同共培养条件下心肌细胞的钙瞬变、节律、传导速率的变化）
瘦素与NPY/Y1R轴在心律失常中的作用
研究进一步指出，脂肪细胞分泌的瘦素通过激活交感神经，增加神经肽Y（NPY）的释放，进而通过Y1受体（Y1R）在心肌细胞上发挥作用，触发心律失常。实验数据显示，共培养系统中加入瘦素后，心肌细胞的节律显著增快，钙瞬变信号不规则性的比例显著增加，约50%的心肌细胞显示出心律失常样的钙瞬变波形。
图3：脂肪细胞分泌的瘦素通过激活交感神经和瘦素受体导致心肌细胞节律不齐（A. 多重分析法检测脂肪细胞上清中细胞因子的定量；B-F. 不同细胞因子和瘦素对心肌细胞钙瞬变影响的线扫图像和统计分析）
图4：瘦素受体在交感神经中的表达，瘦素对交感神经激活的影响，以及瘦素中和抗体对三重共培养系统中钙瞬变的影响。
NCX和CaMKII活性的增强与心律失常的关系
研究结果表明，NPY/Y1R相互作用通过增强钠/钙交换体（NCX）和钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II（CaMKII）的活性，导致心肌细胞的心律失常表型。通过全细胞膜片钳技术，研究者发现共培养系统中心肌细胞的动作电位持续时间（APD）缩短，且在加入Y1R拮抗剂后APD延长，表明NPY/Y1R相互作用通过影响APD来诱导心律失常。
图5：交感神经的激活通过NPY/Y1R相互作用导致心肌细胞节律不齐（A-E. 在三重共培养系统中，使用不同的受体阻断剂处理后心肌细胞的钙瞬变和节律的影响）
临床样本中瘦素和NPY水平的变化
在临床样本分析中，研究者收集了房颤患者的冠状窦血液，并发现其中瘦素和NPY的水平显著高于外周静脉血，且与EAT厚度呈正相关。这进一步证实了EAT通过分泌因子影响心脏电生理特性的可能性。
图6：心律失常的产生与房颤患者冠状窦血中瘦素和NPY水平呈正相关（A-H：房颤患者冠状窦血中瘦素和NPY水平的测量和相关性分析；I：脂肪细胞上清对三重共培养系统中心肌细胞钙瞬变影响的线扫图像和统计分析）
总结
相较于其他研究，本文的独特价值在于建立了一个模拟体内心脏微环境的体外共培养模型，并通过多维度的实验验证了EAT通过神经轴影响心律失常的新机制。这一发现不仅填补了领域内的研究空白，也为开发新的治疗策略提供了潜在的靶点。特别是，针对瘦素、NPY/Y1R、NCX和CaMKII的干预可能为治疗难治性心律失常提供了新的治疗思路。此外，研究还强调了个体化医疗的重要性，提示未来的治疗可能需要根据患者的EAT特征和神经内分泌状态来定制。随着对心脏与脂肪组织交互作用的深入理解，我们有望在未来更有效地预防和治疗心律失常，改善患者的生活质量。
参考文献：Fan Y, Huang S, Li S, et al. The adipose-neural axis is involved in epicardial adipose tissue-related cardiac arrhythmias[J]. Cell Rep Med. 2024 May 6:101559. doi: 10.1016/j.xcrm.2024.101559.
编辑：连翘
二审：清扬
三审：碧泉
排版：半夏