今年ASCO最热闹的就是肺癌，几个值得期待的大临床发结果。在K药200多亿美金的销售额中，NSCLC就占了70多亿美金，是单瘤种最大的领域。因为发病率高，病人生存周期长（特别是AGA）病人，所以这个领域的一线治疗从来都是出blockbuster的地方，养活了Tagrisso，养活了K药，还有一系列别的。
NSCLC也是相当难整理的领域，特别是IO时代开始以后，原来只有WT和AGA，Sq和non-Sq，后来又分出了TPS>5,TPS<5,TPS>1,TPS<1，中间还有很多夭折的biomarker，比如TMB之类的。之后随着治疗向前线移动，Neo-adjuvant，adjuvant，Peri-adjuvant。所以NSCLC是一个子集特别多，治疗手段特别复杂，病人也非常diversify的领域。所以是不是能够通过早期数据就能看到后面成功的可能性。
因此，在这个领域，药和药之间的不能cross trial进行比较，再好的临床数据也不能想当然的认为一定能成，和历史对照可能就会有大坑。特别是新机制，新组合。小样本下看到的，可能都是randomness，大样本稍微好一点，但是regional的data挪到global也会有很大不确定性。我记得K药在很早的时候有一个临床，Keynote021，就有非常可怕的PFS data。虽然对照组的PFS也比原来一线化疗的要长，但是不得不说，世界很大，什么样的结果都有可能。大几十人一百出头的临床都能有这样的out liar，更小的临床就更不用说了。
还有Roche的Tigit + Atezo的组合，2021年12月，第一次看data的时候会被他惊艳到，那个时候median follow up已经30.4个月，第一个interim analysis出来在TPS>50%的人群里，PFS HR=0.33，两条曲线完全分开，但是在<50%的人群里两条曲线完全没分开。OS data也是，Median OS was NE (95% CI 30.3-NE) vs. 12.8 months (95% CI 4.7-24.2) and OS HR =0.23。虽然只有大几十个人，但是最后这个临床还是失败了。当时其实不怎么看好这个临床，主要因为数据和机制相反，且TPS 50%简直是magic number。至于为什么会有这样的data，就可以有很多解释。
所以一个早期双盲对照PFS和OS都这么低的data，到了后期都有能失败。其他border line的就更难说了。应该说，早期数据好，只是必要不充分条件，并不是充要条件。
所以想根据早期数据来判断能不能上市非常难。只能给条件一些权重global phase III readout > regional phase III readout >= global phase II readout > regional phase II readout > phase I readout。
在同样类型的数据里，比如人数一样，地区一样的临床里。简单直接的modality可以被给的credit会比复杂的biology的credit给的更高。比如ADC的可复现性比TIGITcombo PDL1，或者其他biology的双抗要高。有双盲对照的数据的credit要比历史对照的credit要高，有OS的数据要比没有OS的数据credit要高。
OS是真的是一个很难达到的primary endpoint，后线治疗影响大，如果正好对照组的病人进展以后大多数人用到了很好的药，但是用药组的后线就没有用药呢？这就真的没法说理了，这种随机性只能通过扩大入组病例数，增加中心数来消除。
如果做一线，大概率还要设计一定比例的crossover（即要允许一部分对照组的病人在疾病进展以后能够到治疗组来用药）。这就相当于要证明这个药是早用好，还是后面用好，这就相当难。但是目前在NSCLC的一线海外临床中，应该都会要求有一部分的crossover。在国内控制后线用药的办法比较多，临床也不是真的密不透风的临床，毕竟监管还没有那么与时俱进，不仅仅是中国其实MNC也会在美国做一定程度上的后线控制，比如当年的checkmate649。所以如果在监管严格的环境里，要实现frontline的OS，确实是一件非常挑战的事情。
ASCO上有很多有趣的数据，Tropion-lung01的data，这个临床是和doce同线，也就是都在铂类化疗之后，doce真的是一个贼安全的化疗药，血液毒性不太高，特别是用在早线的病人中，血液毒性会比后线药好不少。Lung01是一个PFS和OS做dual primary endpoint的临床，在2020年的ASCO就第一次发过数据，那个时候发了4mg/kg，6mg/kg和8mg/kg的数据，MTD出现在8mg/kg。Gr3的AE发生率是20%（28/138），看上去还不错，但是ILD的发生率是6%，其中有2例Gr5的ILD。在6mg/kg的时候，半衰期是4.6天，因此可以做到3周一针。ORR和剂量相关，但是PFS和剂量并没有正相关。PFS =5.4mo in the 8 mg/kg cohort, 8.2 mo (1.5-11.8 mo) in the 6 mg/kg cohort, and 4.3 mo (2.0 mo-NE) in the 4 mg/kg cohort。
本次的更新，在non-sq里PFS HR=0.63，OS没有达到统计学意义（23年ESMO更新整组OS HR=0.9，在non-sq =0.77，都没有统计学意义），但是看上去有临床获益的趋势。所以公司基于non-sq的PFS数据在2023年申报了BLA，不知道FDA会如何处理。Dato在这个适应症上鳞癌和非鳞癌获益完全相反，还有看其他ADC的鳞癌的data感觉有可能是topo1不太work。即使批准应该也是批非鳞癌，12月PDUFA，拭目以待。
不过Dato在做剂量探索的时候就有问题，4mg/kg PFS不行，但是OS可以，6mg/kg PFS能行，但是OS比4mg/kg要差，最后还是选了6mg/kg。所以，安全性和OS的相关度真的很高，病人舒服一些，OS可能就会长一些。Dato的口腔黏膜炎是个症状性的DLT，病人一旦无法进食，下了胃管，状态会急剧下滑。
科伦也报了他的肺癌临床，OptiTROP-Lung01 phase II的研究结果，目前follow up的时间不够长，中间也有一点儿奇怪，但就像我说的，我们只能理解为，这是个必要不充分条件，不要当作充要条件。264 + 167的组合，Pts with treatment naive advanced NSCLC without actionable genomic alterations were enrolled to receive SKB264 5 mg/kg Q3W + KL-A167 1200 mg Q3W (cohort 1A) or SKB264 5 mg/kg Q2W + KL-A167 900 mg Q2W (cohort 1B) in a non-randomized manner until disease progression or unacceptable toxicity. 这两组的regimen有些不同。
Cohort1A这次发了40个人的数据，其中97.5%的病人的ECOG评分为1，病人的状态并不太好。30%的病人PDL-1的表达小于1%，大于三级以上的不良反应主要是中性粒细胞降低。在cohort 1A和1B的病人中（一共103个），只有一个因为不良反应退组。其中1A的ORR是48.6%，mPFS 15.4mos，6个月PFS rate 69.2%，m follow up 14mos，应该是有一些超长的responder，拉长了PFS。不过这个数据，还是略有奇怪的地方，奇怪在哪儿大家可以仔细看看。Cohort1B，ORR 77.6%，6mos PFS rate是84.6%。
三个trop2的safety profile非常不同，264和trodelvy主要体现在血液毒性上，Dato因为设计的原因主要体现在on target tox，口腔和胃黏膜炎上，血液毒性看上去非常好。
那么怎么综合看，这些药物的安全性呢？综合的看安全性，就只能通过退组率来了解，如果退组率不太高那总体病人感受应该还可以。安全性问题中，血液毒性比较难处理的就是血小板，其他血液毒性都有成熟的解决手段。口腔黏膜炎有些时候倒是比较bother病人和医生，应该很多临床医生都会有感觉，严重的影响进食的口腔黏膜炎会非常影响病人的营养状态。
Trodelvy也报了Evoke-01的临床结果。Patients were randomly assigned 1:1 (stratified by histology, best response to last anti–PD-(L)1–containing regimen, and AGA treatment received or not) to SG (one 10 mg/kg intravenous infusion on days 1 and 8) or docetaxel (one 75 mg/m2 intravenous infusion on day 1) in 21-day cycles. Primary end point was overall survival (OS)。这个临床一共入组了接近603人，按照1:1分配SG组和doce组，两组分别有超过一半的病人只经历过1L治疗，同时90%的病人都是non-AGA。因为regimen不一样，所以只能open label。最后OS没有达到统计显著性，11.1 vs 9.8, HR=0.84, 看起来是增加样本量或者选细分人群有可能能做出统计显著性。其中SG的退组率是6.8%，doce的退组率是14.2%。
看亚组分析有几个特别明显的，AGA的患者是明显受益于SG的，反而sq和non-sq没看出太大差别，PD-1的non responder OS会更好。ECOG评分为0的病人获益病没有为1的病人获益大。
目前，看起来无论是Tropion-lung01，还是Evoke-01，TKI耐药的后线是Trop2 x topo1 ADC成功概率比较大的，所以Merck很保守的把肺癌切成了很多小子集。
最后说说康方的HARMONi-A，说实话我原来挺期待这一系列临床的。因为vegf + PD1/L1理论上是有协同，肿瘤血管的正常化（原来肿瘤血管主要长在肿瘤的外部，外部血管被抑制以后，肿瘤的内部会开始涨血管，因此可以增加免疫细胞和药物的浸润），另外就是Treg上有VEGFR，因此target VEGF可以降低Treg population，部分改善免疫抑制微环境。
这个临床是EGFR-mutant non-squamous non-small cell lung cancer who progressed on EGFR-TKIs treatment，就是TKI耐药的一线临床。和PBC同线，在Doce的前一线。实验设计如下，虽然这是中国临床，但是也是全球临床的一部分，应该说中国部分会占全球临床总人数的60%。主要因为EGFR突变的患者中，亚洲人群应该是能占到差不多60%。
全球临床没说PFS和OS是dual还是co，大概率会是Dual。
病人基线不算特别好，ECOG 85%的评分在1，也纳入了脑转移和肝转移病人，3rd TKI的比例达到85%，但其中是在1L就用了3rd TKI的比例有30%。然后先用了1st/2nd的TKI的占比55%，这部分病人因为进展多次状态不好，确实有可能会影响临床结果。
PFS的两条曲线分的很开，mPFS = 7.1，HR=0.46。
TKI的线数似乎并不影响治疗结果，但是T790M的突变病人PFS明显更长。
52%的OS maturity比30%的maturity的时候OS更差一些。目前HR = 0.8。退组率两组都差不多，治疗组为5.6%，placebo为2.5%。两组安全性相差不大。
其实这个OS到了美国还是比较会捏一把汗。
后续宣布的vs K药成功的临床，我觉得最后咱们还是等待一下OS比较好。就像诸多combo抗血管治疗的PD1一样，Impower150这样的实验，最终更新的OS其实也没有做出OS。其实有不少PD1 combo抗血管的therapy，比如merck的leap系列，也有combo VEGFR，或者以下combo beva的。都有不错的PFS数据，甚至早起的OS数据，但最后都没能成功。
所以，也许关于临床我们应该更谦虚一些，更加承认自己无知一些。股票最好的日子就是三期结果出来以前的日子。