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达拉非尼+曲美替尼再添一临床优秀案例！
在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，BRAF是一种罕见的驱动基因突变，约占NSCLC的2%-4%，其中以BRAF V600突变最为常见。BRAF突变多见于吸烟者，病理类型主要表现为腺癌[1]。目前针对BRAF突变型的晚期NSCLC，鉴于化疗和免疫治疗的疗效欠佳，靶向药物在一线治疗方案中已经有不可逾越的地位。其中以双靶方案“达拉非尼+曲美替尼”为代表的BRAF+MEK双靶点抑制剂开创了靶向治疗“通路抑制”的先河。双靶方案在中国已获批上市近2年，但由于BRAF的突变率较低，有关双靶治疗的实际临床疗效报道仍较缺乏。
在本期的“少靶实战荟”中，小编将分享一个真实病例：一位50岁的女性患者，出现症状只有短短5天，一经检查就被诊断出患有预后极差的BRAF突变型晚期NSCLC。然而，经过一线迅速介入双靶治疗，该患者的病情得到了稳定控制，安全性良好，生活几乎与常人无异。目前该患者的生存获益已超2年，仍持续获益中。该病例由上海交通大学附属第六人民医院边巍教授提供，同时邀请上海交通大学附属第六人民医院杨丹榕教授进行点评。
病例简介
➤一、基本情况
基本信息：女，50岁
初诊时间：2021年10月22日
初诊主诉：活动后气短5天，加重1天
现病史：患者5天前开始出现活动后气短，平卧时加重，伴后背部胀痛，偶有咳嗽，1天前患者因气短症状加重，遂至我院就诊。
入院检查：
2021年10月22日，血常规（异常指标）：白细胞及中性粒细胞正常，血小板和嗜碱性细胞升高（血小板 395 X109/L ↑，嗜碱性细胞百分比 1.9 % ↑，嗜碱性细胞绝对值 0.13 X109/L ↑），D-二聚体和血沉正常。
2021年10月22日，胸部CT：右侧大量胸腔积液伴右肺膨胀不全
图1. 2021年10月22日胸部CT（基线）
2021年10月22日，行右侧胸腔穿刺术送检脱落细胞
2021年10月26日，行胸腔镜下右侧胸膜活检及胸膜腔引流。患者术后短暂低热，最高37.8℃，伴胸痛，予以物理降温、莫西沙星抗感染，塞来昔布止痛处理。
2021年10月28日，全身PET-CT：右肺癌伴胸膜转移可能大
2021年10月29日，3次右侧胸腔积液病理：查见恶性肿瘤细胞，倾向腺癌
2021年11月2日，右侧胸膜活检病理：纤维组织内见低分化癌浸润，结合免疫组化结果，可符合转移性或浸润性肺腺癌。免疫组化结果：BerEP4（+），CK5/6（少量间皮+），CK7（+），NapsinA（+），TTF-1（+），P40（-），CR（间皮+），Ki67（40%+）
基因检测：BRAF V600E突变（丰度4.6%），PIK3CA E545K突变（丰度8.2%）
临床诊断：右肺恶性肿瘤（低分化腺癌，cT3N0M1c，IVB期，PS评分：1分）
➤二、治疗经过
2021年11月1日——至今，患者一线开始使用“达拉非尼（150mg bid）+曲美替尼（2mg qd）”双靶治疗。治疗期间，患者未出现发热、感染、腹泻等不良反应，安全性良好。
双靶治疗后的影像学变化：
第一次疗效评估（2022年1月，治疗2个月+后）：
图2. 2022年1月21日 胸部CT（双靶治疗2个月+后）
2022年1月21日，胸部CT：1. 右肺上叶前段淡薄小结节，较前片相仿 2. 右侧胸腔积液伴右肺膨胀不全，右肺中叶少许炎症可能，右侧积液较前减少。
2022年2月22日，头颅MRI及PET-CT：未见颅内及骨转移。
第二次疗效评估（2022年6月，治疗8个月+后）：
图3. 2022年6月胸部CT（双靶治疗8个月+后）
第三次疗效评估（2022年9月，治疗11个月+后）：
2022年9月21日 PET-CT: 右肺NSCLC治疗后，与2021-10-28比较：1. 原右肺下叶病灶未见明显显示，右侧胸膜增厚同前相仿，均未见葡萄糖代谢增高，考虑治疗后肿瘤活性受抑。2. 右肺上叶淡薄小结节，未见葡萄糖代谢增高，与图3的胸部CT比较相仿。双肺散在纤维索条、斑片灶。
第四次疗效评估（2023年5月，治疗19个月+后）：
图4.2023年5月13日 胸部CT（双靶治疗19个月+后）
第五次疗效评估（2023年10月，治疗24个月+后）：
图5. 2023年10月24日胸部CT（双靶治疗24个月+后）
2023年10月24日（末次随访），胸部CT（图5）：1. 右肺中叶不规则条片灶，右侧胸膜及斜裂胸膜局部结节样增厚，较前片（图4）相仿 2. 右肺上叶前段、下叶背段淡薄小结节 3. 纵隔稍饱满淋巴结
患者距开始双靶治疗至今已2年余，肿瘤大小相仿，疾病控制效果优异，疗效评估：部分缓解（PR）。
专家点评
随着靶向药物和免疫检查点抑制剂的飞速发展，根据是否存在驱动基因突变来决定一线治疗方案已成为晚期NSCLC 治疗的重要决策。本案例中的这位患者，基因检测显示携BRAF V600E与PIK3CA E545K共突变。已有研究表明，BRAF V600突变是预测原发性NSCLC患者总生存期的独立危险因素之一，与更短的PFS和总生存期（OS）相关[2-3]。而PIK3CA 基因突变在肺癌中约占3%-4%，常与EGFR、BRAF、ALK、KRAS等基因突变同时发生，与不良预后紧密相关[4-6]。
对于携带BRAF突变的NSCLC患者，传统的化疗或免疫治疗的效果有限。由于这位患者病情已至晚期，且丧失了手术治疗的机会，因此，靶向治疗成为其最佳选择。然而，虽然BRAF抑制剂单药展现出一定的抗肿瘤活性，但其治疗效果仍不理想。
令人欣喜的是，BRAF抑制剂（达拉非尼）与MEK抑制剂（曲美替尼）的联合使用在BRF113928研究中，不管是初治还是经治的BRAF V600突变NSCLC患者，均表现出较好的疗效，客观缓解率（ORR）分别达到63.9%（95%CI ：46.2%-79.2%）和68.4%（95%CI：54.8%-80.1%），5年OS率甚至高达22%和19%[7-8] 。该研究的结果还表明，双靶治疗方案的安全性良好，严重不良反应的发生率较低。
另一项来自Flatiron数据库的大样本回顾性研究[9]也验证了达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF突变NSCLC患者的长生存获益。该研究共纳入63051例NSCLC患者，其中包括140例BRAF V600突变患者，结果显示，接受双靶治疗的患者OS达到29.3个月，相比免疫检查点抑制剂（ICI）联合含铂双药化疗（OS为17.7个月）、ICI单药治疗（OS为10.9个月）或含铂双药化疗（OS为9.7个月）均有显著延长[9]。
目前，达拉非尼联合曲美替尼已被多项国内外指南推荐为BRAF V600突变晚期NSCLC的一线标准治疗方案。2022年3月25日，这一方案已获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于治疗BRAF V600突变阳性的转移性NSCLC。这一批准为中国肺癌少见突变患者提供了新的治疗选择，大大提高了双靶药物的可及性，是肺癌靶向治疗领域的重要里程碑。随着双靶方案进入医保，患者的治疗费用也将大大降低。
这位患者一线使用了双靶方案，目前生存获益已超过2年，无任何不良反应，这一成果充分展示了双靶治疗在BRAF突变型晚期NSCLC治疗中的长期获益和安全性优势。随着精准医疗的进步，更多患者有望通过基因检测获得个性化治疗方案，期待未来双靶治疗在临床实践中得到更广泛应用，扩充适应症，为更多BRAF突变患者带来更多希望。
点评专家简介
杨丹榕 教授
医学博士 主任医师
上海交通大学附属第六人民医院呼吸科 副主任
上海市医学会呼吸病学专科分会委员
上海市医师协会变态反应医师分会委员
上海市医学会呼吸病专科分会肺功能学组委员
上海市女医师协会肺癌专业委员会委员
病例提供专家简介
边 巍 教授
医学博士，副主任医师
上海交通大学医学院附属第六人民医院呼吸内科
上海市医学会呼吸病学分会烟草和肺结构学组委员
专注于慢性气道疾病、呼吸道肿瘤等呼吸系统疾病
发表相关论文近 10 篇，其中 SCI 收录 5 篇
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参考文献：
[1] DING X, ZHANG Z L, JIANG T, et al. Clinicopathologic characteristics and outcomes of Chinese patients with non-small-cell lung cancer and BRAF mutation[J]. Cancer Med, 2017, 6(3): 555-562.
[2] Scheffler, Matthias et al. “PIK3CA mutations in non-small cell lung cancer (NSCLC): genetic heterogeneity, prognostic impact and incidence of prior malignancies.” Oncotarget vol. 6,2 (2015): 1315-26.
[3] Zhang, Lina et al. “PIK3CA gene mutation associated with poor prognosis of lung adenocarcinoma.” OncoTargets and therapy vol. 6 497-502. 7 May. 2013.
[4] 何燕，麻文菁，李进辉，等．小细胞肺癌患者表皮生长因子受体和PIK3CA基因突变与临床病理特征和预后的关系［J］．中华实用诊断与治疗杂志，2021，35( 6) : 576-579．
[5] Marchetti A et al. J Clin Oncol 2011;29:3574–3579.
[6] Cardarella S et al. Clin Cancer Res 2013;19:4532–4540.
[7] Planchard D,Kim T M,Mazieres J,et al. Dabrafenib in patients with BＲAF (V600E) -positive advanced non- small-cell lung cancer: a single-arm,multicentre,openlabel,phase 2 trial［J］. Lancet Oncol,2016,17(5) : 642- 650
[8] David Planchard, MD, Phase 2 Study of Dabrafenib Plus Trametinib in Patients With BRAF V600E-Mutant Metastatic NSCLC:Updated 5-Year Survival Rates and Genomic Analysis. J Thorac Oncol. 2022 Jan;17(1):103-115
[9] Melosky B, Knoll S, Souef I, et al. 1260P Clinical outcomes of patients with BRAFv⁶⁰⁰-mutated metastatic NSCLC (mNSCLC) receiving first-line (1L) dabrafenib-trametinib vs other standard of care in real-world practice. Ann Oncol, 2021, 32(Suppl 5): S988.
MCC码：TML0024939-60801；
素材生效日：2024.06.05；素材失效日：2025.06.05
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