没有一家Biotech不想成为Regeneron，Rgeneron在成功之前也经历了长达多年的接连失败，拿到自己的第一个上市新药花了20年的时间。1995年Regeneron开始战略转型，把研发重点从研发难度极大的退行性疾病领域转向那些充分表征生物学特征和更快评估临床益处的适应症领域。而现在，再生元拥有12个上市药物，35个候选产品，6个基因治疗产品；50项临床试验，约有100万患者从患者支持计划中获益，全球范围内有13400位员工...... Uncle in town，公众号：胖猫的生命医学札记
引言：上篇写了再生元的公司简介、重磅产品以及公司技术平台，下篇的重点放在了再生元的BD交易拆解，尤其是其与赛诺菲从2007年到至今错综复杂又很经典的BD交易架构；更重要的是，新闻媒体报道了许多生物价值超亿BD交易，但关于交易结构和合作伙伴的确切动机的信息通常了解的相对有限。因此，希望通过分析这次的经典的BD交易，与读者朋友一起学习BD交易的结构以及日益复杂的术语，同时更进一步看看透交易条款背后的策略及对公司的影响。
6、重点BD交易——赛诺菲&再生元——BD经典案例解析
6.1 2007年BD交易拆解
2007年到2024年，赛诺菲和再生元进行了多次BD交易协议，但基本都是以2007年的交易为基础。 Regeneron 和 Sanofi-Aventis，2007 年 11 月开启了他们的“意难忘”之旅，交易整体框架如下：
赛诺菲增持再生元股份从3%至约19%。
8500万美元的首付款。
赛诺菲将在未来五年内为研究提供资金高达4.75亿美元。
赛诺菲可以选择将研究协议再延长三年。
赛诺菲将拥有与再生元共同开发合作组合中每个候选药物的独家选择权。
开发成本将由两家公司分担，赛诺菲预先资助候选药物开发成本（赛诺菲Phase I和Phase II 100%，Phase III为80%），再生元从其未来利润份额中偿还一半的开发成本。
赛诺菲-安万特将率先开展商业化活动，并将巩固销售。
再生元将有权在全球范围内共同推广任何和所有协作产品。
在美国，利润将平均分配。 在美国以外，利润将按预先确定的浮动比例分配，赛诺菲在65%至55%之间。
再生元有权在合作达到一定的年度海外销售额时获得高达2.5亿美元的销售里程碑付款，起始销售额为10亿美元。
再生元负责制造临床用品。
如果赛诺菲不行使选择权，再生元保留全球权利，赛诺菲有权获得特许权使用费。
Standstill agreement ：赛诺菲被限制在一段时间内增加对再生元普通股的持有比例。四年后其持有比例最多可增加至30%。
看着很复杂，但对合同进行简化，即可分为：股权投资；包含多个产品的技术交易；早期开发与研发资金双方如何投入；被批上市后期赎回资金怎么分配；销售里程碑，共同推广的权利和利润如何分享等问题。
那么这些条款背后代表着什么呢？
（1）股权投资 ：赛诺菲增持再生元股份；许多交易包括制药合作伙伴对生物技术公司的股权投资。注入的现金将这家生物技术公司从耗时耗力的融资过程中解放出来。股权投资通常是巨大的，也使两家公司更紧密地联系在一起。股权投资不会增加交易的价值;这是股票与现金的交换；也被视为另一种形式的预付款。
（2）包含多种产品的技术交易 ： 这些条款仅取决于逐个项目的销售。这些条款对生物技术公司有利，因为如果这些销售来自多种产品，而不仅仅是一种产品，则更容易达到里程碑。一般来说，如果分层特许权使用费、分层利润分享和销售里程碑取决于投资组合绩效而不是项目绩效，则可以更快地实现。在投资组合层面（多个项目或多个适应症）上对具有分层特许权使用费（或分层利润分成计划）和销售里程碑的交易进行估值是相当困难的，因为我们不能简单地对每个项目进行估值并将所有项目价值相加。仅对于一个项目，一些销售里程碑可能永远不会触发，或者可能无法达到某些版税等级;因此，我们还必须考虑项目共同进入市场的情况。
（3）早期开发与研发资金双方如何投入 ：在这个交易中， 再生元和赛诺菲同意共同开发该计划并分享利润。赛诺菲将预先支付所有开发费用。如果获得上市批准，那么再生元将从第一笔利润中支付其开发成本的份额。这个还款时间表对再生元的交易价值非常有利，因为开发成本将在以后支付，而且只有在获得监管机构批准的情况下。我们可以假设赛诺菲通过提及但未显示的还款公式在一定程度上缓解了这种影响。然而，再生元的风险降低效果仍然存在 ；它只需要在试验成功后支付费用。在美国，利润将按50%-50%的比例分享，并按照美国以外的浮动比例分配。赛诺菲在美国以外的销售中获得65%的利润，最高可达750美元，高于55%。这可以看作是对临床试验成本方面不平衡风险状况的补偿。
（4） 交易机制： 通过对各种交易组成部分的检查来说明交易的机制；赛诺菲和再生元的预付款或里程碑付款和研发资金正好相反（假设两者都使用相同的折扣和成功率）。这些条款基本上对应于赛诺菲-安万特为参与该项目而必须支付的价格;一开始，再生元拥有该项目，赛诺菲-安万特必须补偿再生元在未来利润中的份额。此外，临床成本如上所述不同，这可以通过美国以外的更高利润份额来补偿。如果美国以外的销售额增加，赛诺菲-安万特的价值将相对于再生元的价值增加。美国以外销售的分层利润分享表明，一旦赛诺菲-安万特补偿再生元的价值创造，这笔交易可能旨在代表两家公司之间50%-50%的合作伙伴关系，直到交易完成前期、研发资金和里程碑。再生元和赛诺菲-安万特价值之间的差额可以解释为协议签订前项目的初始价值，其余价值（即赛诺菲-安万特价值的两倍）源于合作伙伴关系。
Regeneron Sanofi-Aventis合同中的交易条款机制。最终值最右侧由许多组件构建。对于许可方和被许可方而言，这些组件并不总是以相同的方式影响价值。
6.2 2007之后的协议——扩大合作范围
2007年之后，赛诺菲和再生元还继续签订了一系列的协议：
2009年11月赛诺菲和再生元继续扩大和扩展其现有的全球合作，以发现、开发和商业化全人源治疗性单克隆抗体。
2010年开始，赛诺菲将把年度资金承诺从1亿美元增加到1.6亿美元，研究资金将持续到2017年。两家公司的目标是平均每年将四到五种抗体推进到临床开发阶段。除了VelocImmune（®）技术外，再生元还将为其与抗体生成相关的下一代技术的合作做出贡献。
2019年1月赛诺菲 和再生元 重组了其全球免疫肿瘤学发现和开发协议，以开发新的免疫肿瘤学癌症治疗方法。 2015 年协议计划于 2020 年年中左右结束，此次修订提供了两个临床阶段双特异性抗体项目的持续合作开发。 这为赛诺菲提供了更大的灵活性，可以独立推进其早期免疫肿瘤学产品线，而再生元保留其其他免疫肿瘤学发现和开发项目的所有权利。
再生元与赛诺菲就Dupixent、Kevzara和itepekimab的全球开发和商业化进行合作。根据抗体许可和合作协议条款，赛诺菲通常负责为商定的开发成本提供80%至100%的资金。再生元有义务根据合作产品商业化的合作利润份额，向赛诺菲偿还赛诺菲付出的全球开发费用的30%至50%。根据合作的条款，再生元需要在任何一个季度将抗体合作的利润份额的10%用于偿还赛诺菲的这些开发成本。2022年7月1日，双方签订补充协议，用于偿还赛诺菲开发成本的Regeneron利润份额的百分比从10%增加到20%。
根据合作协议，赛诺菲负责商业化产品的产品销售，而再生元有权在各国的基础上共同商业化这些产品。赛诺菲在美国和美国以外的某些国家共同商业化Dupixent。再生元为赛诺菲提供某些商业散装产品。Regeneron和赛诺菲在美国平分销售利润。Regeneron和赛诺菲在美国以外的地区按销售额的浮动比例分享利润，范围从65%(赛诺菲)/35%（再生元)，到55%(赛诺菲)/45%(再生元)。在2020年和2021年，再生元从赛诺菲获得了5000万美元的销售额里程碑，在美国以外的抗体的年总销售额分别超过10亿美元和15亿美元。2022年， 再生元从赛诺菲获得了最后一个5000万美元的销售额里程碑，在美国以外的抗体(包括Praluent)的年总销售额在12个月内分别超过20亿美元和25亿美元。在2023年， Regeneron从赛诺菲获得了最后一个5000万美元的销售额里程碑，在美国以外的抗体(包括Praluent)的年总销售额在12个月的滚动基础上超过30亿美元。
6.3 2022年赛诺菲归还Libtayo权益给再生元——“分手协议模版”
根据经修订和重述的免疫肿瘤学许可和与赛诺菲的合作协议，自2022年7月1日起， Regeneron获得了在全球范围内开发、商业化和生产Libtayo的独家权利。再生元于2022年向赛诺菲支付了9亿美元的预付款，以及1亿美元的监管里程碑付款。此外，根据条款，赛诺菲有资格获得总计1亿美元的Libtayo的销售里程碑，其中他们在2022年获得6500万美元，在2023年获得3500万美元。到2034年3月31日， Regeneron还需要向赛诺菲支付Libtayo的净产品销售额的11%的特许权使用费。双方还签订了一份过渡服务协议、一份过渡分销协议和一份制造服务协议，根据该协议，在某些过渡期间，赛诺菲将分别为公司提供某些过渡、分销和制造服务。
根据合作条款， 再生元有义务从商业化IO协作产品的利润份额中向赛诺菲偿还其资助的一半开发成本，这些开发成本可归因于候选产品的临床开发。根据合作， 再生元有义务向赛诺菲偿还的IO合作项下的开发成本金额为3500万美元，并且再生元向赛诺菲支付Libtayo净产品销售额的0.5%特许权使用费，直到再生元偿还所有此类开发成本为止。
再生元先前与赛诺菲合作，针对免疫肿瘤学领域的抗体类癌症治疗进行合作（“IO Collaboration”）。根据免疫肿瘤学许可和合作协议的条款，双方共同开发和共同推广 Libtayo。双方均分担 Libtayo 的开发和商业化费用。Regeneron主要控制着 Libtayo 的开发，并在美国主导商业化活动，而赛诺菲则主导了美国以外地区的商业化活动。双方在 Libtayo 的商业化过程中分享利润和亏损。
7、其他外部合作
7.1 拜耳—— 阿柏西普合作伙伴
Regeneron和拜耳是EYLEA 8mg和EYLEA在美国以外的全球开发和商业化的许可和合作协议的合作伙伴。公司和拜耳公司商定的开发费用平均分摊。拜耳公司负责美国以外的商业化活动，两家公司从这些销售中平分利润。
Regeneron有义务从合作利润份额中向拜耳偿还其在协议项下产生的50%的开发费用。每个季度的偿还款项将等于当时未偿还债务的5%，但绝不会超过在该季度的合作利润份额，除非Regeneron选择以更快的速度偿还拜耳。
在美国， Regeneron保留独家商业化权利，并有权获得此类销售的所有利润。
7.2 Alnylam
2019年，再生元和Alnylam Pharmaceuticals达成了一项全球战略合作，通过解决眼睛和中枢神经系统(“CNS”)中表达的治疗性疾病靶点，以及肝脏中表达的一些靶点，发现、开发和商业化用于广泛疾病的RNAi疗法。就合作而言，再生元向Alnylam预付4亿美元，并以4亿美元购买了Alnylam的普通股。
根据合作条款，双方进行发现研究，直到指定主要候选药物。在指定主要候选对于中枢神经系统项目和肝脏项目，根据合作协议，指定为牵头方的一方将领导项目的开发和商业化，双方将平均分配利润和分担成本。根据许可协议，牵头方被指定为被许可方，并有权在该计划下开发和商业化合作产品。持牌人须负责其本身的成本及开支。被许可方将向许可方支付一定的开发和/或商业化里程碑款项，并根据合作产品的年度净销售总额向许可方支付一定的分层版税。
双方已经签订了各种许可协议，包括由cemdisiran(一种靶向C5补体的siRNA治疗药物，由Alnylam开发)和pozelimab组成的组合。
7.3 Intellia
2016年，再生元与Intellia签订了许可和合作协议，以推进CRISPR/Cas9基因编辑技术用于体内治疗开发。根据Intellia将领导开发和商业化活动，双方分享商定的开发费用和利润百分比(如果商业化)，该协议将受到共同开发和共同商业化安排的约束。
2020年，再生元扩大了与Intellia的现有合作，开发其他基于CRISPR/ cas9的体内治疗靶点的产品的权利，并为两家公司共同开发治疗血友病A和B的潜在产品，由Regeneron领导开发和商业化活动。此外，再生元还获得了独立开发和商业化体外基因编辑产品的非排他性权利。根据2020年的协议，再生元向Intellia支付了7000万美元的预付款。
2023年9月，再生元进一步扩大了现有的合作，开发更多的基于crispr的体内基因编辑疗法，专注于神经和肌肉疾病。双方平均分担成本。两家公司将有机会领导一个目标的候选产品的潜在开发和商业化，而不领导开发和商业化的公司将可以选择进入目标的共同开发和共同商业化协议。
2023年10月，Regeneron决定将2016年许可和合作协议下的目标选择期限再延长两年，至2026年4月;因此，Regeneron需要向Intellia支付3000万美元的延期付款。
7.4 Decibel
2017年，再生元与Decibel达成协议，发现和开发新的潜在治疗方法，以保护、修复和恢复听力(包括DB-OTO，目前处于临床开发阶段，以及用于gjb2相关和立体声西林相关听力损失的临床前项目)。在2023年8月，Regeneron签订了收购Decibel的协议和合并计划，并于2023年9月完成了对Decibel的收购。
核心产品DB-OTO是一种在研细胞选择性腺相关病毒（AAV）基因疗法。该疗法通过人工耳蜗植入手术进行给药，利用AAV载体将健康的OTOF基因拷贝传递到耳蜗毛细胞，旨在为因OTOF基因突变导致的先天性深度听力损失患者提供持久的生理性听力解决方案。目前，该疗法已获得美国FDA的孤儿药资格、罕见儿科疾病认定以及快速通道资格。
7.5 BARDA
2023年8月，再生元扩大了与BARDA的现有其他交易协议(“OTA”)，根据该协议，用于预防SARS-CoV-2感染的下一代COVID-19单克隆抗体治疗相关的某些开发活动所产生的高达70%的成本。根据扩大协议的条款，再生元可以收到总计约3.26亿美元的付款，以支持临床开发、临床制造和监管许可程序。
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资料来源：公司官网