要说谁是益生菌界的扛把子，双歧杆菌应该拥有姓名。它一直是我们所熟知的“好”细菌，自然存在于人体肠道中，尤其是婴儿的肠道中含量较多。双歧杆菌能够帮助维持肠道菌群平衡，促进消化系统健康，增强免疫力，预防肠道感染，以及改善便秘和腹泻等消化问题。因此，双歧杆菌常被添加到酸奶、益生菌补充剂等食品中，以增进人体健康。
最近一项研究，让双歧杆菌迎来了属于自己的高光时刻。因为，它被发现可以抑制炎症相关结肠癌(CAC)的发生。谁想到，当初只用来预防便秘的小小益生菌，居然能够预防结肠癌？
这一切，要从炎症性肠病（IBD）说起。炎症性肠病是一组长期（慢性）影响消化道的炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎和克罗恩病，是炎症相关结直肠癌（CAC）发生发展的重要危险因素。因此，改善肠道炎症反应已成为预防炎症相关结直肠癌的有效方法。
结肠巨噬细胞，在维持胃肠道稳态和调节肠道炎症反应中具有重要的功能。在健康肠道中，来源骨髓的单核细胞会分化为成熟的结肠巨噬细胞（MCMs），这些成熟巨噬细胞可以发挥维持肠道稳态和减少炎症因子释放的功能。然而，这一过程受到炎症性肠道微环境的干扰，导致未成熟结肠巨噬细胞（ICMs）大量积聚。在炎症性肠道环境下，单核细胞的分化过程会受干扰，导致未成熟结肠巨噬细胞（ICMs）大量积聚。在炎症性肠道环境下，条件致病菌如大肠杆菌及其代谢产物不断激活 ICMs，进一步加剧慢性炎症并导致肿瘤形成。
认识到巨噬细胞的表型分化对炎症相关结直肠癌形成的影响，因此医学研究人员提出，调节肠道微生物群，诱导未成熟炎症性巨噬细胞向成熟稳态巨噬细胞表型分化，可能是治疗炎症相关结直肠癌的新策略。
肠道微生物及其代谢产物对肠道稳态的影响很大，某些细菌种类，如阿克曼菌、双歧杆菌和乳杆菌在调节肠道免疫反应中至关重要。医学研究人员在这些益生菌中摸索，企图找到一种能够治疗炎症相关结直肠癌的菌种。
双歧杆菌幸运地被“翻牌”。2024 年 4 月，北京大学附属口腔医院口腔颌面外科的学者 Yuke Li 等在Theranostics期刊上发表题为Bifidobacterium breve-derived indole-3-lactic acid ameliorates colitis-associated tumorigenesis by directing the differentiation of immature colonic macrophages的研究论文。该研究探索了一种新的双歧杆菌株 B. breve lw01 在调节巨噬细胞亚群动态、改善炎症状态以及预防炎症相关结直肠肿瘤发生中的作用。结果表明，口服 B. breve lw01 能通过减弱结肠炎症反应、减少总巨噬细胞浸润及促进未成熟结肠巨噬细胞（ICMs）分化，抑制或延迟炎症相关结直肠癌的发生。
研究团队进一步探究发现，B. breve lw01 双歧杆菌的抑瘤效果归因于吲哚-3-乳酸（ILA）。这是一种由 B. breve lw01 产生的L-色氨酸代谢产物，能激活巨噬细胞中的芳香烃受体（AhR）以调节其分化。
这项研究为益生菌抑制肿瘤发生的机制提供了重要见解，并拓展了炎症相关结直肠癌的治疗思路，即利用微生物来重建免疫稳态以抑制结直肠肿瘤生长。
研究内容
研究人员利用偶氮甲烷（AOM）和葡聚糖硫酸钠（DSS）建立炎症相关结直肠癌小鼠模型。模型建立后，通过口服给药途径给予 B. breve lw01，结果显示，与对照组相比，B. breve lw01 治疗延迟了结肠癌小鼠模型中肿瘤的形成，减少了远端结肠的组织损伤，抑制了肿瘤细胞增殖，并减弱与炎症相关结直肠癌小鼠肿瘤发生相关的信号通路。
通过给上述结直肠癌小鼠模型注射巨噬细胞清除剂以耗竭巨噬细胞，结果发现，B. breve lw01 减少肿瘤形成依赖于巨噬细胞的参与，B. breve lw01 可能促进未成熟炎症性巨噬细胞分化为成熟稳态巨噬细胞。
通过质谱技术分析发现，B. breve lw01 发挥抗肿瘤作用的关键成分是其代谢产物吲哚-3-乳酸（ILA）。芳香烃受体（AhR）是ILA的配体，研究人员也评估了 AhR 在 B. breve lw01 介导的抗肿瘤过程中发挥的作用。结果发现，使用AhR拮抗剂，在很大程度上消除了 B. breve lw01 在炎症相关结直肠癌小鼠中的抗肿瘤作用。这些结果阐明了 B. breve lw01 发挥抗肿瘤作用的机制：B. breve lw01 产生的代谢产物 ILA，通过激活巨噬细胞芳香烃受体（AhR），促使未成熟炎症性巨噬细胞分化为成熟稳态巨噬细胞，进而发挥肿瘤抑制作用。
结语
这项研究发现 B. breve lw01 通过诱导未成熟炎症性巨噬细胞向稳态巨噬细胞表型的分化，有效地减少了炎症相关结直肠肿瘤的形成。
因此，B. breve lw01 有望成为一种通过重塑免疫景观来减少炎症相关肿瘤发生的治疗药物。基于微生物 AhR 配体（如 ILA）对结肠炎和炎症相关结直肠癌患者的临床保护作用，未来或能开发出更多新型的益生菌治疗方法。
参考文献：
[1]Li Y, Li Q, Yuan R, Wang Y, Guo C, Wang L. Bifidobacterium breve-derived indole-3-lactic acid ameliorates colitis-associated tumorigenesis by directing the differentiation of immature colonic macrophages. Theranostics. 2024 Apr 22;14(7):2719-2735. doi: 10.7150/thno.92350. PMID: 38773969; PMCID: PMC11103503.