1、前言
今天还是要写抗体药，不光写还得搞一个多图长文，以飨读者！
MABS杂志的一篇文章，搜集了1986-2020年批准的89种抗体药，并对他们的特进行了分析，工作做的非常漂亮，值得产业界的大佬们学习和借鉴！
2、抗体药物获批情况
截至2022年6月， FDA 批准了111种抗体药物，而EC批准了106种。其中EC批准的5种未获FDA批准，FDA批准的11种未获EC批准，总共是117种。
图注：全球抗体药获批情况一览
此外，印度（3个）、古巴（2个）、俄罗斯（4个）、中国（9个）和日本（1个）也分别批准了19种。因此，截至2022年6月，全球共有136种抗体药物获得至少一个地区审评结构的批准。不过作者仅纳入了89款进入研究。
3、抗体的结构类型分析
在纳入分析的89个抗体中，82个(92%)的结构是全长抗体，1个是全长双特异性抗体，1种BiTE，3种是抗原结合片段Fab,1个是Fab’，最后1个为Fv融合蛋白。
因包含了两个双特异性抗体，89种抗体包含了91个可变区 (Fv)。91个Fv中的84个(92%)含有kappa轻链，其余7个(8%)属于lambda型，且大多数（5/7；71%）lambda轻链产品在2015年后获批。
图注：轻链、重链和抗体类型分析
87种抗体（83种全长IgG、3种Fab和1种 Fab'）的重链中63个 (72.4%)为 IgG1，10个(11.5%)为IgG2重链，另外12个(13.8%)包含IgG4 重链，2个(2.3%) 是IgG2/4杂合体。
4、靶点和适应症分析
从靶点角度看，89种上市抗体药物可识别59个不同靶点，最常见的靶点是CD20，有六种药物，其次是TNF-α、EGFR和降钙素基因相关肽，各有四个产品批准。
图注：靶点情况分析
从适应症角度看，截至2022年12月，这89种抗体已获得15个治疗领域的119种临床适应症的242个药物批准，其中肿瘤领域、血液领域和免疫领域占大多数。
图注：适应症分析
5、免疫原性分析
理论上抗体的免疫原性和其人源化程度相关。89种抗体可分为：鼠源抗体（6 种）、嵌合抗体（10种）、人源化抗体（42种）和全人源抗体（31种），人源化程度依次增加。第一个人源化抗体为Daclizumab，于1997年获批，2002年阿达木单抗成为第一个获得批准的全人源抗体。2003年后，人源化和全人源抗体的批准率高于嵌合抗体和鼠源抗体。
图注：抗体类型和免疫原性示意图
从统计数据看，随时间的推移人源化高的产品的比例逐渐增加。平均而言VH的人源化要低于 VL，有53种的VH人源化率小于85%，而只有34个VL的人源化率低于85%。
图注：人源化程度分析
评价抗体免疫原性的直接数据是临床的ADA（抗药抗体）发生率。本研究中所有抗体报告的ADA平均发生率为11.3±8.0%，范围从Bezlotoxumab的 0%到Alemtuzumab的62%。平均而言，鼠源抗体ADA的发生率为18%，嵌合、人源化和全人源抗体的平均值分别为 5%、9% 和 5%。
图注：ADA发生率分析
6、给药途径分析
抗体药的药品包装形式有多种，包括液体瓶装制剂、预装注射器或笔，或冻干粉末等。这89种抗体药有96种产品形式，瓶装最常见有53种（55.2%），其余22种（22.9%）采用冻干粉末，21 种（21.9%）采用预填充注射器或笔。
图注：药物包装形式和给药途径分析
抗体的给药途径包括皮内、肌内、静脉内 (i.v.)、玻璃体内和皮下 (s.c.)。在 89 种抗体药中，三分之二 (59, 66.2%) 是i.v，27种 (30.4%) 为 s.c，其余3种为皮内注射、肌内注射和玻璃体内注射。
结合来看，22种冻干药品中有16种用于i.v，其余6个用于s.c。相比之下，21个预充式注射器中有20种用于s.c，1种用于玻璃体内给药。52个瓶装产品中有43个是 i.v，皮内、肌内和玻璃体内各1个，皮下给药6个。
不同治疗领域对给药途径也有偏好。肿瘤领域的38种产品中37个（97%）是i.v给药。血液领域21种产品中19个（90%）为i.v给药。与肿瘤和血液领域相比，免疫领域的38 种药品中只有20种（53%）是i.v。
7、给药频率分析
给药频率可以分为几类：每周一次(QW)、每2 周一次(Q2W)、每3周一次(Q3W)、每4 周一次(Q4W)，每 5 周或以上 (≥Q5W) 一次。Q2W 和 Q4W 是基于抗体最常见的给药方案。
从统计来看，89 种市售抗体中的70种需定期维持剂量计划，其中6种提供不止一种给药方案。如，Daratumumab提供QW、Q2W、Q3W 和Q4W的剂量选项。因此，这 70 种抗体药物共有79 种给药方案，其中9种是QW（11%），23种是Q2W（29%），10种是Q3W（14%），24种是Q4W（30%），13种是≥Q5W（16%）。
图注：给药频率分析
8、药代动力学（PK）分析
大多抗体药的PK数据都类似，包括清除率、 半衰期、分布体积和生物利用度数据。清除率在5~15mL/H间，73%的抗体清除率<20mL/H，62% 的清除率<15mL/H；半衰期从17H~50天，几何平均值为14.5天；分布容积范围为2.5L至21.4L，平均为6.4±3.2L；2015年前批准产品的平均生物利用度为60±6%（50-70%），2015~2020年6月已增加至74±13%（49-100%）。
图注：PK分析结果
把PK和给药频率结合分析发现， 更高的清除率，更短的消除半衰期，对应更短的给药间隔。但数据没有显示出相关性。PK也可能因给药途径而异。与 s.c 相比i.v给药具有较短的平均消除半衰期、更快的清除和较低的分布容积。从抗体类型看，无论哪种给药方式，IgG4抗体的清除率较快、半衰期较短但是分布体积更大。
9、抗体药物的配方特征
制剂是生物药物开发的重要考虑方向，对抗体产品的稳定性、安全性、药理学和产品展示以及给药途径具有重要影响。
分析发现， 在 89 种抗体中，87种使用了缓冲剂，35种使用了张力调节剂，60种使用了稳定剂，79种使用了表面活性剂。
图注：制剂配方构成分析结果
2015 年之前，最常用的 4 个制剂缓冲液是组氨酸、磷酸盐、乙酸盐和柠檬酸盐。2015年到2020年6月，排名前4的制剂缓冲液是组氨酸、乙酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐。组氨酸和乙酸盐的使用增加，而磷酸盐缓冲剂的使用随时间减少。
蔗糖是最常用的稳定剂。在含有稳定剂的 60 种产品中，32 种（53%）添加了蔗糖。2015年前排名前四的稳定剂是蔗糖、海藻糖、甘露醇和山梨醇，2015 年到 2020 年 6 月，排名前 4 的稳定剂是蔗糖、海藻糖、山梨醇和甘露醇。因此，近年来蔗糖和山梨醇的使用有所增加，海藻糖和甘露醇的使用量有所减少。
表面活性剂在抗体药物的配方中，可以防止抗体在空气-水界面聚集和变性。在使用表面活性剂的 79 种配方中，53 种使用聚山梨醇酯80 (67%)。2015年前，42种制剂中有24种（57%）含有聚山梨酯80，8种（19%）含有聚山梨酯20，1种（2%）含有泊洛沙姆188，9种（22%）不含表面活性剂。2015年到2020年6月，聚山梨酯80占62%，聚山梨酯占34%，泊洛沙姆188占2%，无表面活性剂占2%。这表明，基于聚山梨酯的非离子去污剂作为表面活性剂在抗体制剂中广泛使用。
10、API浓度和配方pH值分析
89 种抗体的pH值范围为4.8~8.0，平均pH值为6.1±0.6。在已知pH值的 81 种抗体中，2种 (2.5%) pH≤5 ，51种 (63%) pH在 5 7.4。 这表明，大多抗体药是在弱酸性条件下配制的。
图注：API浓度和pH值分析结果
制剂缓冲液pH值的降低与 API 浓度负相关，较低的配方缓冲液 pH 值支持较高 API 浓度。在高API浓度下，由于分子拥挤，分子间的相互作用更大，预计抗体制剂的胶体稳定性会降低。然而，分子拥挤的影响被抗体分子的静电特性所抵消。单克隆抗体构成了大多数市售的基于抗体的生物治疗药物，在弱酸性条件下配制时带正电荷，促进排斥性自相互作用。
11、结论
从上述分析看，一款各方面均优秀的抗体药的特点是：全长的、人或人源化 IgG1 kappa 抗体，采用i.v或s.c给药，在弱酸性条件下采用液体配方，制剂由组氨酸缓冲液、蔗糖作为稳定剂和聚山梨醇酯作为表面活性剂组成。根据 API 浓度，配方中还可能含有降低粘度的赋形剂，和氯化钠作为张力调节剂。
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