1、前言
一说到抗体药，肯定提不起各位观众老爷的胃口了！但咱们今天聊的不一样，是抗体中的战斗机“双抗药物”中的战斗机：双表位抗体！
双表位抗体是双抗药物的一种，比较特殊的是他们可以结合同一靶点的两个不同位点，属于抗体药领域细分中的细分，绝对时髦的新质生产力，今天咱就研究研究这双表位抗体到底卷不卷？
图注：双表位抗体的管线，你说卷不卷？
2、双表位抗体的结构
既然是抗体药的细分，双表位的结构自然逃离不了抗体药物的基本构件，如，单链抗体、scFV、Fc片段等。只要能找到合适亲和力的结合结构，那候选药物的结构就像“乐高”一样，能拼的多么好，就看研究者的天赋了！
使用单链抗体组装双表位抗体的代表是ALX-06517和BI 1034020，但 由于分子量比较小，因此具有半衰期短的劣势，需进一步进行设计来改善暴露量。但这类结构对应的优势是因为其尺寸小，使得其成为嵌合抗原受体（CAR）的理想组成部分，如靶向BCMA的CAR-T 疗法Karvyti和靶向GPRC5D的OriCAR-017。
除上述以单链抗体为基础的设计外，其它类型的抗体多和标准的IgG结构类似，但可以根据对称性分为“对称”和“不对称”两类。
对称结构的代表包括：MEDI4276、BAT2022和 KN060等，这些看上去还是中规中矩的玩法。不对称的结构那就多了去了，真的就像拼乐高一样千变万化，五花八门！反正是各有各的道理、各有各的优势！这里面的门道包括：突变Fc来实现抗体结构的稳定、增加Fab或scFv以实现更多的结合位点。改变结构以实现大规模的生产等。
图注：双表位抗体结构示意图
3、机制
3.1、双表位靶向亲和力更强
和同一靶标上的两个不同、不重叠的表位结合可表现出更好的结合特性和较低的解离速度，这个道理就像单手持球和双手持球一样。
3.2、双表位结合可实现双通路抑制
与两个不重叠的表位结合可以同时对两个位点起作用。如，使用靶向低密度脂蛋白受体6 （LRP6）实现同时阻断 Wnt1和Wnt3a介导的信号通路。靶向HER2亚结构域 I 和 IV 的DARPin阻止HER2与EGFR 家族成员形成二聚体。
3.3、多表位的结合可以形成复合物，导致激动作用、快速靶标内化等
通过反式作用同时结合两个不重叠的表位可形成交联的免疫复合物。交联聚集是多种免疫机制的基础，包括增强的激动作用、Fc介导的效应功能以及可溶性靶标的清除等。双表位的结合 增加了Fc的局部浓度，会导致更有效的补体依赖性细胞毒性（CDC）；交联的靶标还增强了内化作用，从而导致靶标的快速下调。
3.4、不同表位的结合可以克服耐药机制
抗病毒药物的常见挑战是找到广泛的中和抗体，单特异性抗体由于对病毒施加选择性压力，很容易发生突变逃逸。双表位的结合类似鸡尾酒疗法，通过减少单突变来有效降低单药治疗耐药性。当然这种预防耐药性的机制也可能在临床上对肿瘤相关抗原（TAA）的靶向有用。
4、临床应用
在实体瘤治疗领域，常见的是靶向HER2的抗体，这其中的双表位抗体包括Anbenitamab 和Zanidatamab。另外，Medimmune开发的抗HER2 ADC MEDI4276于2015年进入临床。由Molecular Partners 开发的MP0274，通过 DARPins 实现双旁位 HER2 靶向。除此外的管线还包括,MBS301、BCD-147、TQB2930和 KM257 等。
图注：MP0274作用机制示意图
在实体瘤领域还有靶向MET的REGN5093， REGN5093源自再生元专有的 VelocImmune平台，可有效抑制配体非依赖性 MET和 HGF 诱导的信号传导。REGN5093已作为抗体（NCT04077099）和ADC（NCT04982224）进入临床。
图注：REGN5093
Immunogen的下一代FRα ADC已进入临床（NCT05527184），IMGN151包含一个scFv 臂和一个 Mirvetuximab Fab 臂配对，每个臂结合 FRα 的独特且不重叠的表位。
抗感染的抗体代表是靶向 HIV的三旁位抗体SAR441236，可克服单突变逃逸变体的出现，从而实现持续使用和更持久的患者反应。临床前体内数据表明，在非人灵长类动物（NHP）猿猴-人类免疫缺陷病毒（SHIV）病毒攻击模型中，SAR441236在降低病毒载量和预防感染方面更有效。
在治疗阿尔茨海默病领域较出名的是由Ablynx（被赛诺菲收购）和勃林格殷格翰开发的双表位、半衰期延长（PEG）的BI 1034020，该药物靶两个独立的Aβ表位，I 期研究于2013 年开始，但由于药物相关不良事件，停止开发。
在CAR-T治疗中，cilta-cel由传奇生物开发，与单副位构建体相比，双旁位靶向可实现更高的亲和力结合和更高的功效。于2022年获得批准，该研究显示出深度和持久的反应，安全性可控。
图注：GEN3009作用机制图
Genmab使用专有的DuoBody和HexaBody技术来设计了靶向CD37的GEN3009，具有增强的Fc介导的六聚体化。通过互补的 Fc 突变，可引导体外受控 Fab-arm 交换反应中的异二聚化，并通过E430G 突变增强六聚体化。GEN3009已在复发或难治性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤（NCT04358458）进行试验，但最近出于战略原因停止了进一步开发。
Ichnos Sciences 基于专有的 BEAT 2.0平台开发了ISB 1442，在一个串联 Fab 臂上结合两个具有高亲和力的不同的 CD38 表位，并将其与低亲和力CD47 Fab 臂结合以阻断吞噬细胞上的信号调节蛋白 α （SIRPα）。
图注：ISB 1442结构示意图
5、结论与展望
双表位抗体由单特异性抗体组合演变而来， 在靶向治疗方面具有巨大的潜力。在现今这么卷的环境下，这可能是一个潜力巨大的方向。
转载请注明出处哦！