4月23日，复旦大学附属中山医院肝肿瘤内科王鹏团队在美国基因与细胞治疗学会（ASGCT）的会刊《分子治疗》中发表了一篇题为“Oncolytic adenovirus in treating malignant ascites: A phase II trial and longitudinal single-cell study”的研究论文，证明了溶瘤腺病毒在治疗胆管/胰腺肿瘤并发恶性腹水的良好临床反应和耐受性。
恶性腹水 （MA） 是终末期上皮恶性肿瘤（包括卵巢癌、胰腺癌、胆道癌和胃肠道癌）腹膜转移的结果。由于 MA 的化疗耐药性和难治性，常见的治疗策略疗效微乎其微。溶瘤病毒 （OV） 是一种新兴的癌症治疗剂，因为它能够选择性地靶向和裂解肿瘤细胞。越来越多的证据表明，OV的抗肿瘤作用依赖于局部和全身免疫反应的诱导。H101是一种与ONYX-015（E1B-55K/E3缺失）相似的重组人5型腺病毒，已被国家食品药品监督管理局批准用于治疗鼻咽癌等实体瘤。之前的临床观察表明，腹膜内注射 H101 在治疗 MA 方面是安全有效的。文中开展了一项评估 H101 在标准抗癌治疗失败的 MA 患者中的疗效和安全性的II 期试验。
该研究共纳入了包括胆管癌、胰腺癌、卵巢癌等多个原发肿瘤类型来源的恶性腹水患者25例。研究团队以“重复引流间隔时间”为主要研究指标。在之前的研究中，对照组该指标的中位数是13天。然而，经过溶瘤腺病毒治疗后，该指标中位数延长至45天，从而证实了溶瘤腺病毒能有效抑制腹膜种植转移与恶性腹水产生。此外，溶瘤腺病毒局部注射展现出了良好的安全性。
图片来源于“参考资料1”
关于溶瘤病毒疗法
溶瘤病毒疗法是一种新兴的新型肿瘤治疗方法，可选择性地复制并破坏肿瘤细胞，同时保持正常细胞不受损害。如下：
01
癌细胞通常具有受损的抗病毒防御能力，使它们容易受到感染。
02
这些天然病毒可以被设计成赋予它们有利的特性，包括降低它们感染健康细胞的能力，以及赋予它们向肿瘤提供特异性治疗有效载荷的能力，并在感染肿瘤细胞后产生免疫增强分子。
03
感染后，这些溶瘤病毒会导致癌细胞“破裂”——杀死癌细胞并释放癌症抗原。然后，这些抗原可以刺激免疫反应，从而寻找并消除身体附近以及身体其他任何部位的任何剩余肿瘤细胞。
多形性胶质母细胞瘤（GBM）中位生存时间为 15 个月，5 年生存率为 <10%。2020年《肿瘤学前沿》(Frontiers In Oncology)报告了4例GBM患者接受包括溶瘤病毒(OV)治疗在内的联合治疗方案改善生活质量甚至获得长达14年生存期的病例。
病例一
2005 年 7 月，一名33 岁女性因言语不清和左臂无力就诊。CT显示左侧顶叶占位性病变(SOL)。全手术切除后，神经系统完全恢复，术后常规放疗联合替莫唑胺出现严重血小板减少。之后接受溶瘤病毒治疗，患者在开始治疗后持续3.5年稳定，治疗因妊娠停止。正常生活6年后，患者(6/15)出现视力模糊、头痛、口吃、右偏瘫、麻醉旁感、偏盲等症状，核磁共振证实左顶叶病变复发，面积为9 × 7 × 15 mm。
溶瘤病毒治疗后症状很快得到改善，包括癫痫发作活动的消退，MRI显示肿瘤缩小至6 × 7 × 8 mm。患者在开始溶瘤病毒二期治疗后保持稳定4.5年，在开始OV治疗后保持稳定14.5年。
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病例二
54岁女性，表现为癫痫发作和左偏瘫。她接受了大体手术切除，发现MGMT启动子甲基化阳性。之后接受常规治疗和替莫唑胺，观察到神经系统完全恢复。但是MRI显示右额叶不规则强化病灶（25×11×5 mm）。病灶对第二轮放化疗无反应，临床上进展为左侧偏瘫。二线治疗无反应，病变生长迅速至29 × 18 × 25 mm，并伴有临床恶化。随后，患者开始了体外注射治疗。开始OV治疗后3周，偏瘫在临床上有所改善，尽管溶瘤病毒治疗后1个月的监测MRI (1/12;图1B)显示肿瘤最初增大到30 × 32 × 30 mm。然而，后续的MRI扫描与中央坏死相一致，随后增强病变的大小缓慢减小，直到没有发现疾病的放射证据。
图片来源于“参考资料2”
病例三
一名 43 岁男性MRI 显示右颞叶占位病变（48 × 42 × 36 mm）并进行了手术切除。之后肿瘤复发(13 × 10 × 10 mm)，随后他又接受了一次手术。术后，他拒绝进一步化疗，转而开始溶瘤病毒治疗。自初次诊断起病情保持稳定8.5 年。
图片来源于“参考资料2”
病例四
46岁男性MRI发现左上额顶叶占位病变后进行手术切除。但随访MRI显示可疑的放射学复发，伴结节强化。因此，患者决定每月进行溶瘤病毒治疗。在临床无症状的情况下，常规MRI研究显示在接下来的12个月内病理增强持续消退。自诊断起，患者临床稳定，体力劳动充足，生活质量正常超4年。
图片来源于“参考资料2”
病例表明，溶瘤病毒耐受性良好，可有效改善患者的生活质量。
溶瘤痘苗病毒产品重组人IL-21溶瘤痘病毒注射液（hV01）获临床试验默示许可
2023年3月28日，杭州康万达医药科技有限公司（以下简称“康万达”）自主研发的溶瘤痘苗病毒产品重组人IL-21溶瘤痘病毒注射液（hV01）的新药临床试验（IND）申请获得国家药品监督管理局药品审评中心（NMPA）的默示许可。该项目为康万达技术团队潜心打造的肿瘤系统免疫疗法系列产品首个临床产品，旨在治疗多种实体瘤。
hV01是一款双基因功能缺陷并且携带人白介素21（IL-21）免疫细胞调控因子的溶瘤痘苗病毒产品。其双基因缺失，使得hV01能够特异性选择在肿瘤细胞中复制并杀伤肿瘤细胞；hV01基因组中整合有IL-21外源基因，IL-21可诱导先天免疫应答和获得性免疫应答，可以通过激活多种效应细胞来改变肿瘤微环境及肿瘤内免疫细胞表征，从而达到抗肿瘤的效果。
结语
溶瘤病毒疗法已经逐渐显示出其强大而神奇的抗肿瘤能力，尤其是在实体瘤中。如果利用得当，它在许多方面都能够显示其抗肿瘤能力。溶瘤病毒疗法的出现不仅彻底改变了癌症治疗的标准，而且还革新了癌症治疗的概念。相信随着相关研究的突破，溶瘤病毒疗法将很快推广到更多癌症的治疗中。
参考资料
1.Oncolytic adenovirus in treating malignant ascites: A phase II trial and longitudinal single-cell study: Molecular Therapy
2.Effective Treatment of Glioblastoma Multiforme With Oncolytic Virotherapy: A Case-Series - PMC (nih.gov)
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