如果说大家熟知的号称120万一针的鼎鼎大名的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在多种血液肿瘤（白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等）中表现出不俗的疗效，那么在占比90%以上的实体瘤方面，肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法则蕴含巨大的杀癌潜力，被喻为肿瘤细胞的“天然克星”！
就在春节假期的尾声之际，我们迎来一大振奋人心的消息！2024年2月16日，Iovance Biotherapeutics公司宣布Lifileucel（LN-144）获得美国食品和药物管理局(FDA) 加速批准上市（PDUFA日期为2月24日），用于治疗PD-1抗体治疗后进展的晚期黑色素瘤，商品名为Amtagvi。根据新闻稿可知，这也是全球首款获批上市的TIL疗法，更是首款获批的治疗实体瘤的T细胞疗法，具有里程碑的意义！
▲ 图片来源：FDA官网
疾病控制率高达80%！全球首款TILs疗法Lifileucel获批上市！
Lovance作为目前TILs细胞治疗领域领头羊，早些时候已向FDA启动递交创新型疗法LN-144(Lifileucel）滚动上市申请，用于治疗PD-1/PD-L1治疗后进展的晚期黑色素瘤。
本次获批主要是基于全球性的多中心2期研究C-144-01的临床试验数据，试验对象是在之前的抗PD-1/L1治疗和靶向治疗（如适用）期间或之后发生进展的晚期黑色素瘤患者。
数据截止到2022年7月15日，中位随访时间为36.5个月。在153例患者中，独立评审委员会（IRC）根据RECIST v1.1标准评估的客观缓解率（ORR）为31.4%，其中，9例获得完全缓解（CR），39例部分缓解（PR），71例疾病稳定（SD），27例疾病进展（PD）。在中位随访27.6个月的研究中，中位DOR未达到，41.7%的缓解持续时间≥18个月。中位总生存期（OS）和无进展生存期分别为13.9个月和4.1个月。
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在队列2（n=66）患者中，ORR为34.8%，5例患者达到CR，18例达到PR，24例达到SD，15例PD；中位随访时间为36.6个月时，中位DOR尚未达到。
在队列4（n=87）患者中，ORR达到28.7%，4例患者达到CR，21例达到PR，47例达到SD，12例PD；中位随访时间为23.5个月时，该队列的中位DOR为10.4个月。
Lifileucel的疾病控制率达到了惊人的79.3%（111/140）。从注射lifileucel到最佳疗效的中位时间为1.5个月，随着时间的推移疗效加深。7例PR患者转化为CR，其中1例患者在最初数据分析后约10个月内转化为CR。
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在去年12月举办的ESMO免疫肿瘤学大会上，Iovance公布了C-144-01试验的4年随访数据。分析显示，由ICR所评估最长的缓解持续时间为55.8个月，且缓解仍在持续中。
值得一提的是，对lifileucel产生应答患者的肿瘤负荷较小，显示晚期黑色素瘤患者若能及早接受该疗法治疗，有可能增加治疗益处。
FDA 生物制品评估与研究中心 (CBER) 主任 Peter Marks 博士在一份新闻稿中表示：“不可切除或转移性黑色素瘤是一种侵袭性癌症，可能致命。Amtagvi的批准代表了科学和临床研究努力的巅峰，为治疗选择有限的患者提供了一种新型 T 细胞免疫疗法。”
目前，3期TILVANCE-301试验 (NCT05727904) 正在ITT人群中研究 lifileucel 加 pembrolizumab (Keytruda) 与 pembrolizumab 单药疗法。
目前无癌家园医学部有TILs免疫细胞临床试验正在进行研究中，主要治疗恶性实体肿瘤等癌种。
目前，全球TILs疗法除了上市的Lifileucel外，均处于临床试验阶段，国内研究者们也在不断突破创新。
01百吉生物：BST02
2023年10月26日，百吉生物在实体瘤领域又一重磅产品BST02的I/II期临床试验申请获得美国FDA批准，用于治疗所有类型的肝癌，是全球首款进入临床阶段针对肝癌的TIL细胞治疗药品。
02君赛生物：GC101
2022年4月24日，君赛生物自主开发的“自体天然肿瘤浸润淋巴细胞注射液（GC101 TIL）”（受理号：CXSL2200070）正式获得国家药品监督管理局（NMPA）的临床试验默示许可。该产品是全球首个既不需要淋巴细胞清除也不需要IL-2输注的天然TIL细胞治疗产品。
图源来自NMPA官网
GC101是君赛生物的首款TIL细胞新药品种，在前期研究者发起的临床研究（IIT）中，展现良好的安全性与有效性。
该临床结果发表在国际知名期刊《Journal for Immuno Therapy of Cancer》上，2例受试者达到完全缓解（CR）疗效，3例受试者达到部分缓解（PR）疗效，完全缓解持续时间已分别超过8个月与6个月，初步展示了GC101良好的安全性与有效性。
图源来自《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》杂志
目前，君赛生物自体天然TIL细胞注射液GC101正在开展的临床Ⅰ期试验也取得了显著的成绩。
已有恶性黑色素瘤、宫颈癌、非小细胞肺癌等多个癌种的晚期患者，在接受GC101 TIL一次回输治疗后，肿瘤明显缩小，且长期持续缓解，临床疗效显著。所有受试者均未发生SAE（严重不良事件），GC101展现良好的安全性。
GC101针对多种类型晚期实体肿瘤的既往临床数据显示，23例晚期实体肿瘤患者，疾病控制率达78.3%，客观缓解率达34.8%，其中3例患者肿瘤完全清除，无瘤生存最久时间已超2年。
2023年12月6日，2023年欧洲肿瘤内科学会免疫肿瘤学大会（ESMO I-O 2023）上公布了君赛生物GC101的最新临床试验进展，并同步以壁报和在线的形式公开亮相。GC101是全球首个无需清淋、无需IL-2注射联用的TIL细胞新药，可大幅提高TIL疗法的安全性、适用性与可及性。让我们共同期待日后GC101将会给大家带来更多的惊喜！
03沙砾生物：GT101
2022年4月22日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网显示，沙砾生物自主研发的GT101注射液（受理号：CXSL2200061）正式获得国家药品监督管理局（NMPA）的临床试验默示许可。值得一提的是，GT101是国内首个获批临床的肿瘤浸润淋巴细胞药物（TIL），具有里程碑式的意义！
04智瓴生物：ZLT-001
2023年1月28日，智瓴生物的ZLT-001注射液（受理号：CXSL2200552）正式获得国家药品监督管理局（NMPA）的临床试验默示许可，适应症为晚期复发或转移性宫颈癌，这是华南区首个获批临床的TIL药物，也是第三家在国内获批临床的TIL企业。
05天科雅生物：HV-101
2023年1月29日，据CDE官网公示，天科雅生物医药科技有限公司提交的"HV-101注射液"获得临床试验默示许可，适应症为晚期复发或者转移性实体瘤（受理号：CXSL2200574）。
量身定制，TILs疗法精准杀灭肿瘤细胞
TILs疗法作为一种新型的免疫治疗方法，简单来说就是先从患者身上获取的肿瘤组织，掌握敌军的情报，然后将战斗力极强的T细胞分离出来，经过改造和培训，变成我军势力，再放回敌营继续战斗。
其实，TILs疗法尤其独特之处，与一般的细胞免疫疗法有很大的差别，被认为是为患者“量身定制”。
1
免疫细胞来源不同
TIL的免疫细胞来自于肿瘤组织，而其他细胞免疫疗法大部分来取自血液。这直接决定了免疫细胞识别肿瘤的能力。据估计，肿瘤里分离出的免疫细胞，有60%以上能识别肿瘤，而血液里面分离的免疫细胞，不到0.5%。
2
利用突变精准识别癌细胞
这种新型的疗法不是简单的扩增回输，而是要确定患者病例中特定的突变，之后利用突变信息找到能够最有效瞄准这些突变的T细胞，最后提取出专门患者肿瘤中细胞突变的T细胞，这些细胞具有精准识别癌细胞的能力。
3
联合PD-1抑制剂效果更佳
这些免疫细胞经过体外培养后，重新注入到患者体内。同时，研究团队联合使用了免疫增强药物白细胞介素2和另一种“明星抗癌药”PD-1抑制剂Keytruda，Keytruda即属于另一种免疫疗法免疫检查点阻断，在某些癌症中有显著的效果。
目前，全球已经开展了TILs疗法针对转移性黑色素瘤、鼻咽癌、头颈部鳞状细胞癌、胆管癌、复发性或难治性卵巢癌、骨肉瘤、宫颈癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、脑胶质瘤、胸膜间皮瘤等多种实体瘤的临床试验，TILs疗法在治疗包括转移性黑色素瘤、头颈部鳞状细胞癌、宫颈癌、非小细胞肺癌等多种实体瘤方面都展现出了临床价值。
此外，对于PD-1耐药的患者，接受TILs疗法也有显著疗效，无癌家园小编曾报道过关于TILs疗法联合PD-1让晚期转移性肺癌患者完全缓解的案例。
综上所述，TIL疗法在治疗实体瘤方面具有一些独特的优势，但仍面临一系列挑战。肿瘤免疫抑制微环境仍然是TIL治疗的主要障碍。此外，在有效肿瘤反应性 T 细胞的分离和扩增方面仍有相当大的改进空间，仍然需要探索替代联合疗法。
本文为无癌家园原创