【CMT&CHTV 文献精粹】
导语：在肿瘤治疗领域，针对特定分子标志物的靶向治疗已成为一种重要的治疗策略。HER2（人表皮生长因子受体2）作为肿瘤细胞表面的一种重要标志物，在多种实体瘤中过表达，与肿瘤的侵袭性和预后不良密切相关。Trastuzumab deruxtecan（T-DXd），一种新型的HER2导向的抗体药物偶联物，已在某些HER2阳性肿瘤中显示出显著的疗效。本文将详细梳理一项关于T-DXd在HER2表达实体瘤中的临床研究，探讨其在多种肿瘤中的疗效和安全性。
研究背景：
HER2是一种与细胞增殖、分化和存活密切相关的跨膜酪氨酸激酶受体。在乳腺癌、胃癌、胆道肿瘤、膀胱癌、胰腺癌和妇科肿瘤等多种实体瘤中，HER2的过表达与肿瘤的生物侵袭性、预后不良、疾病复发风险增加以及化疗效果有限有关。尽管已有HER2导向的治疗药物，但对于某些HER2表达的实体瘤，尤其是经过标准治疗后进展的患者，治疗选择有限，预后较差。
研究方法：
本研究是一项开放标签、多中心、Ⅱ期临床试验（DESTINY-PanTumor02），旨在评估T-DXd（5.4 mg/kg，每3周一次）在HER2表达（IHC 3+或2+）的局部晚期或转移性实体瘤患者中的疗效和安全性。研究纳入了经过至少一次系统治疗或无其他治疗选择的患者。主要终点是研究者评估的确认客观缓解率（ORR）。次要终点包括安全性、反应持续时间、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。
研究结果：
研究共纳入267名患者，涵盖子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、膀胱癌、胆道肿瘤、胰腺癌和其他肿瘤七个队列。中位随访时间为12.75个月。在所有患者中，ORR为37.1%，中位反应持续时间（DOR）为11.3个月，中位PFS为6.9个月，中位OS为13.4个月。在中心HER2 IHC 3+表达的患者中，ORR达到61.3%，中位DOR为22.1个月，中位PFS为11.9个月，中位OS为21.1个月。3级以上药物相关不良事件出现在40.8%的患者中，其中10.5%经历了评估的药物相关间质性肺病（ILD），导致三例死亡。
总结讨论：
本研究显示，T-DXd在多种HER2表达的实体瘤中提供了持久的临床益处，具有显著的生存结果和与已知特性一致的安全性（包括ILD）。在IHC 3+患者群体中观察到最大的益处。这些数据支持T-DXd作为针对HER2表达实体瘤患者的肿瘤不可知疗法的潜在角色。
研究结果特别在子宫内膜癌、宫颈癌和卵巢癌队列中显示出较高的ORR，这在以前针对这些妇科肿瘤的HER2导向抗体药物偶联物的研究中尚属首次。在子宫内膜癌队列中，即使患者接受了至少两线治疗，ORR仍高达84.6%，中位PFS和OS分别为11.1个月和26.0个月。在宫颈癌队列中，85%的患者接受了至少两线治疗，IHC 3+患者的ORR为75.0%，所有患者的中位OS为13.6个月。卵巢癌队列中，中位OS为13.2个月，IHC 3+患者的中位OS为20.0个月。
尽管胰腺癌队列中只有一名研究者评估的反应者（4.0%），但独立中心审查显示三名反应者（12.0%）。PFS和OS结果显示在晚期胰腺癌治疗环境中具有潜力，但由于患者人数少，特别是在IHC 3+组中，很难得出结论。
胆道肿瘤（BTC）是一种罕见但死亡率高的肿瘤，对二线化疗的临床益处有限。在DESTINY-PanTumor02试验中，观察到HER2阳性（IHC 3+和IHC 2+/原位杂交1）BTC患者中有56.3%的ORR和12.4个月的OS。
安全性结果与T-DXd的已知安全性一致。接受T-DXd治疗的患者观察到主要为ILD/肺炎的肺部不良事件风险，并且是这些患者的重要考虑因素。尽管本试验中大多数评估的药物相关ILD在低级别并且可管理，并且总体发生率与之前研究一致，但发生了三起评估的药物相关ILD/肺炎相关死亡。
本试验基于临床前/临床数据，证明了在子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、膀胱癌、胆道肿瘤和其他肿瘤队列中有意义的抗肿瘤活性。
肿瘤不可知的研究方法有一些限制，最明显的是研究的单臂性质。由于包括的肿瘤类型范围，不可能包括单一的对照组。另一个潜在的限制是纳入的HER2 IHC 1+肿瘤患者数量较少。在前15名患者观察到3名患者有缓解后，协议允许招募HER2 IHC 1+肿瘤患者，但只有宫颈癌队列在前15名患者评估缓解率数据后前瞻性地开放了IHC 1+肿瘤患者的招募，其他队列在那时已经完成了招募。本研究在HER2低表达患者中的证据有限，少数IHC 1+/0在回顾性中心测试中被确定为HER2低表达的患者表明，除了乳腺癌之外，还需要进一步在IHC 1+肿瘤患者中继续探索。
在全球多中心Ⅱ期研究中，T-DXd治疗显示了强大的临床活性，为接受过预处理的选定HER2表达实体瘤患者提供了持久的临床益处。观察到的安全性概况，包括ILD，与之前T-DXd研究报告的一致。这些数据为T-DXd在多种肿瘤类型中的抗肿瘤活性提供了临床证据，表明其在HER2表达实体瘤患者中具有潜在的肿瘤不可知活性。
参考文献：Meric-Bernstam F, Makker V, Oaknin A, et al. Efficacy and Safety of Trastuzumab Deruxtecan in Patients With HER2-Expressing Solid Tumors: Primary Results From the DESTINY-PanTumor02 Phase Ⅱ Trial[J]. J Clin Oncol. 2024;42(1):47-58.
编辑：十六
二审：清扬
三审：碧泉
排版：半夏